Viridans Group Streptococci (VGS) er Gram-positive opportunistiske patogener, som er en del af den normale gastrointestinale og oropharyngeale flora. Klinisk set er VGS årsag til infektiøs endokarditis og bakteriæmi hos immunsupprimerede og neutropeniske patienter. Multidrugresistens (MDR) er stigende i VGS, da mange isolater nu er resistente over for ampicillin, fluoroquinoloner og makrolider. Som det er tilfældet med de fleste patogener, er der behov for nye behandlingsmetoder til at bekæmpe VGS-infektioner. Daptomycin (DAP) er et lipopeptidantibiotikum med baktericid aktivitet mod Gram-positive bakterier. DAP har vist sig at være effektivt mod MDR-infektioner, herunder methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) og vancomycinresistente enterokokker (VRE). Tidligere har Akins et al. opnået DAP-resistente VGS-stammer efter eksponering for DAP over natten i en simuleret endokardial vegetationsmodel. Ved hjælp af to Streptococcus oralis-stammer (1647 og 1648) og en Streptococcus mitis-stamme (1643) viste vi, at DAP-resistens på op til 256 μg/mL kunne opnås natten over under standardlaboratorieforhold med en enkelt 4 μg/mL DAP-eksponering. Ved hjælp af sekventering af hele genomet identificerede vi loss-of-function-mutationer i genet cdsA for alle tre VGS-stammer. Disse mutationer vendte tilbage, når de resistente stammer blev passeret i serier, indtil modtagelighed blev observeret. cdsA er essentielt i bedre undersøgte streptokokker såsom S. pneumoniae og S. pyogenes. CdsA er ansvarlig for at katalysere omdannelsen af phosphatidinsyre (PA) til cytidindiphosphat-diacylglycerol (CDP-DAG), som er et vigtigt mellemprodukt i biosyntesen af de vigtigste fosfolipider, der findes i bakteriemembraner, herunder phosphatidylglycerol (PG) og cardiolipin (CL). Ved hjælp af væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS) bekræftede vi CdsA loss-of-function-mutationer i hver af de DAP-resistente stammer, hvilket fremgår af fraværet af PG og CL og ophobningen af PA i disse stammer. Desuden har vi identificeret en ny glykolipid i vores S. mitis-stamme. Disse data viser, at DAP-resistens foregår gennem en ny adaptiv vej i S. mitis og S. oralis sammenlignet med MRSA og VRE; at cdsA er ikke-essentielt i disse VGS, og at tilpasning til DAP resulterer i ændret membranlipidsammensætning i disse organismer.
Støtte- eller finansieringsoplysninger
Start-up midler fra UT-Dallas til KP og GM069338 og EY023666 fra NIH til ZG.