“Videnskabens tragedie er, at en smuk hypotese dræbes af grimme kendsgerninger.”
– Thomas Huxley
De europæiske retningslinjer for AF fra 2016 specificerer, at rytmekontrolstrategien – uanset metode – udelukkende er rettet mod kontrol af symptomer og forbedring af livskvalitet, autonomi og social funktion.1 Undtagelsen er naturligvis den vitale indikation for akut rytmegenoprettelse i tilfælde af den hæmodynamisk kompromitterede patient.
Retningslinjernes udsagn kan skabe forvirrende reaktioner. For det første mener mange praktikere, på trods af videnskabelig dokumentation, der ikke viser nogen forskel i resultaterne mellem rate- og rytmestrategier, at opretholdelse af sinusrytmen (SR) forbedrer resultaterne hos AF-patienter. For det andet kan man udlede det falske indtryk, at SR og AF er ækvivalente med hensyn til hjertefunktion og resultater. Subanalysen fra AFFIRM-undersøgelsen (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management) viste klart, at bevarelse af SR er ledsaget af bedre overlevelse (risikoreduktion er ca. 46 %).2 Imidlertid inducerer antiarytmiske lægemidler (AAD), der anvendes til SR-bevaring, en næsten tilsvarende stigning i dødeligheden, så det er ikke bevarelse af SR, der er til diskussion, men de værktøjer, der er til rådighed til at opnå dette mål.
Den nylige undersøgelse CAMERA-MRI (Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction) understregede betydningen af SR for optimering af LVF hos patienter med systolisk dysfunktion af usikker ætiologi3 . I denne undersøgelse blev den venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) forbedret betydeligt efter 6 måneder hos patienter, der gennemgik kateterablation af AF, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med behandling med hastighedskontrol (gennemsnitlig forskel i ejektionsfraktion 14 %; 95 % CI ). Denne vigtige undersøgelse har imidlertid vist, at forbedringen hovedsageligt blev opnået hos patienter med minimal ventrikulær fibrotisk myokardieomdannelse, som påvist ved sen gadoliniumforstærkning under MR-undersøgelse. Undersøgelsen understreger betydningen af den morfologiske ændring af substratet, således at fordelen ved at opretholde SR bør udvides ud over symptomkontrol.
Der er vigtige begrænsninger med hensyn til farmakologisk genoprettelse og vedligeholdelse af SR hos patienter med AF. Effekten af AAD til at konvertere AF og opretholde SR er lav. Den reelle effektivitet af AAD med hensyn til konvertering af AF er yderligere skævvredet af, at mere end halvdelen af AF-episoderne konverteres spontant i løbet af 24 timer.4,5 Effektiviteten af AAD med hensyn til at opretholde SR er også beskeden – fra 19 % til 60 %, afhængigt af lægemiddeltypen – og klinisk effektiv AAD-behandling afspejles mere i reduktion af AF-byrden (antal og symptomer på AF-episoder) end eliminering af arytmien.6 Desuden er der vigtige sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med AAD, herunder den høje rate af proarytmi og medicinafvænning; sotalol tegner sig for den største dødelighed sammenlignet med dronedaron eller flecainid.6-8
Det skal dog understreges, at fortolkningen af lægemiddelsikkerheden afhænger af undersøgelsesdesignet. Gode eksempler er A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) og Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), begge med dronedaron hos AF-patienter9 .-11 ATHENA omfattede højrisikopatienter med paroxysmal eller vedvarende AF og viste et fald i kardiovaskulære hospitalsindlæggelser og død, mens PALLAS omfattede syge patienter med permanent AF og viste øgede rater af hjertesvigt (HF), slagtilfælde og død.
Der er store sikkerhedsmæssige betænkeligheder ved brugen af AAD hos patienter med samtidige strukturelle sygdomme, hvilket begrænser de tilgængelige passende farmakologiske løsninger betydeligt, dvs. enten dronedaron, sotalol eller amiodaron til patienter med betydelig venstre ventrikulær hypertrofi og koronararteriesygdom, eller kun amiodaron til HF-patienter. Dette stemmer overens med den begrænsede viden om optimale medicinske terapeutiske løsninger; over en tredjedel af kardiologerne indrømmer, at de ikke har tilstrækkelig viden til at vurdere indikationen for rytmekontrol12 . Ovennævnte begrænsninger udmønter sig i praktisk brug af AAD, der ikke er i overensstemmelse med retningslinjerne, overdreven brug af amiodaron på trods af velkendte ekstrakardiale bivirkninger og uventet høje satser for ophør med medicinen.13,14
I begyndelsen af 1990’erne skabte de sicilianske Gambit-forskere et komplekst koncept til forståelse af de elektrofysiologiske og kliniske krav til effektiv og sikker brug af AAD. Desværre blev dette betragtet som “klinisk uhåndterbart og … aldrig fuldt ud accepteret”.15,16 Det blev tydeligt, at den klassiske ADD-baserede terapi er empirisk og lægemiddel-/elektrofysiologisk handlingscentreret, ikke arytmi- og patientfokuseret.17 Desuden kombinerer de klassiske AAD positive virkninger på arytmi med negative virkninger; f.eks. har klasse III Singh-Vaughan-Williams AAD antifibrillatoriske egenskaber ved at modvirke en forkortelse af aktionspotentiallets varighed, men dette afsvækkes af den øgede risiko for udløst aktivitet. Ingen af de klassiske AAD’er er specifikt rettet mod den sårbare parameter for AF, som defineret af Sicilian Gambit-undersøgerne. Imidlertid blev kløften mellem de tilgængelige AAD og forventningerne til farmakologisk rytmekontrol ved AF delvist overskygget af den stigende interesse for interventionel elektrofysiologi og dens enorme udvikling.
AF-ablation:
Kateterablationsteknikker er blevet diversificeret og forfinet i løbet af det sidste årti. Den klassiske radiofrekvens-energikilde og den nyere kryoablationskilde har vist lignende succesrater.18 Samlet set er AF-ablation ledsaget af frihed fra AF-recidiv på mere end 60 % (uden AAD) i det første år.19 Denne fordel er imidlertid væsentligt afsvækket under længere opfølgning og når op på 40 % efter 5 år.20,21
Det vigtigste aspekt af AF-ablationens overlegenhed i forhold til AAD-behandling er symptomkontrol og forbedring af livskvalitet og funktionsevne. Der er ingen overbevisende data om den generelle virkning af AF-ablation på hårde endepunkter som f.eks. dødelighed eller større negative kardiale virkninger. Resultaterne og succesraten af undersøgelser af AF-ablation er heterogene, fordi der er store forskelle mellem specifikke populationer med AF. Vedvarende og permanente former for AF er mindre modtagelige for konsekvente virkninger på grund af en vigtig hjerteremodellering. Succesen af en enkelt procedure ved vedvarende AF er så lav som 43 %; gentagne procedurer og nye sofistikerede teknikker – komplekse fraktionerede elektrogrammer, lineær ablation i venstre atrium, rotorkortlægning og ablation eller substratmodifikation – kan imidlertid forbedre resultatet.22,23
Sikkerhedsspørgsmål hænger sammen med procedurens kompleksitet, patienternes tilknyttede comorbiditeter og ablationscentrenes erfaring.24 Selv om der er et tidsmæssigt fald i komplikationsraten, er antallet af bivirkninger fortsat højt, selv i erfarne centre med stor volumen, og ældre og HF-patienter er mere udsatte.25 En nyere metaanalyse/meta-regressionsundersøgelse viste, at AF-ablation er overlegen i forhold til AAD-behandling med hensyn til AF-recidiv, men ikke overlegen med hensyn til bivirkninger.26 Desuden bemærkede forfatterne en tilbagegang i effektiviteten siden 2011.
Retningslinjernes holdning til AF-ablation er blevet genovervejet og opgraderet som første alternativ til rytmekontrolbehandling i alle former for symptomatisk AF (grad 2a for paroxysmal og persisterende AF og 2b for langvarig AF).27 AF-ablationens plads som førstevalgsterapi i forhold til AAD-behandling er dog stadig genstand for debat, og indsigt i dette emne vil blive givet af Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Succesraten for AF-ablation øges betydeligt ved samtidig brug af AAD, men den residuale recidivrisiko er fortsat høj over tid.19 Kortvarig AAD-behandling anvendes også til at undgå tidlige AF-recidiv efter kateterablation; fordelen er dog stadig diskutabel.30-33 Langvarig anvendelse af AAD-behandling efter ablation er fortsat et vigtigt redskab til at bevare SR hos patienter, der tidligere har anvendt ineffektiv AAD.34 Flere grunde tyder på, at HF-patienter er et særligt mål for AF-ablation. Mere end 30 % af HF-patienterne har AF. Traditionel lægemiddelbehandling med betablokkere var ikke forbundet med en signifikant reduktion af dødeligheden hos patienter med samtidig AF og systolisk HF.35 Data har vist, at AF-ablation reducerede risikoen for indlæggelse på hjerteklinikken og for tilbagevendende atriel arytmi hos personer med HF og hos personer uden HF; reduktionen i dødeligheden af alle årsager blev dog kun bemærket hos personer med HF.36
To nutidige undersøgelser har vakt begejstring og håb, men også skepsis. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure (CASTLE-AF) undersøgelsen omfattede 394 patienter – ud af 3 013 screenede – med HF med nedsat ejektionsfraktion (ejektionsfraktion <35%) og symptomatisk paroxysmal eller vedvarende AF.37 Patienterne blev randomiseret til ablation (179 indlagt, 21 ekskluderet; patienterne gennemgik isolation af pulmonalvener, yderligere læsionslinjer og gentaget procedure efter en blankingperiode, hvilket alt sammen var tilladt) eller konventionel behandling (184 indlagte patienter, 13 ekskluderet; 70 % af dem fik en hastighedskontrolstrategi, idet AAD blev frarådet, og 30 % fik en rytmekontrolstrategi, hovedsagelig baseret på amiodaron). Der blev rapporteret om en crossover med 26 patienter i ablationsgruppen og 18 patienter i gruppen med konventionel behandling. Den gennemsnitlige opfølgning var 37,8 måneder, og det primære endepunkt var dødelighed af alle årsager og hospitalsindlæggelse på grund af forværring af HF. Resultaterne viste en betydelig reduktion i det primære sammensatte endepunkt (38 % risikoreduktion) og i det sekundære endepunkt for dødelighed af alle årsager (47 % relativ risikoreduktion). AF-byrden blev også signifikant reduceret i ablationsgruppen. Fordelen med hensyn til dødelighed viste sig først efter 36 måneder, hvilket peger på, at der er tilstrækkelig lang tid til at observere fordelen i ablationsforsøg.
På trods af de imponerende resultater opfordrer tilsyneladende begrænsninger i undersøgelsen og kommentarer til moderation ved fortolkningen af resultaterne.38 Undersøgelsesgruppen omfattede hovedsagelig unge patienter, næsten udelukkende mænd, med mindre alvorlig sygdom (New York Heart Association klasse I og II). Tværtimod havde patienterne i den konventionelle behandlingsgruppe en tendens til mere alvorlig sygdom (mere diabetes, mere iskæmisk, flere tog digoxin). Resultaterne kan også være skævvredet af, at 13 % af patienterne i ablationsgruppen ikke blev fulgt op, sammenlignet med kun 5 % i den konventionelle behandlingsgruppe. Der kan også stilles spørgsmålstegn ved patientudvælgelsen i forbindelse med denne undersøgelse, idet antallet af screenede patienter var 10 gange højere end antallet af inkluderede patienter, idet der blev inkluderet én patient pr. sted og pr. år. Når man ser på subgruppeanalyser, viser fordelene sig ikke for kvinder, patienter i alderen >65 år, patienter med en LVEF <25 % eller patienter med tidligere ventrikulær takykardi/VF. Antallet af patienter med manglende eller ekskluderede data eller hændelser i ablationsgruppen var næsten dobbelt så stort som i den konventionelle gruppe, hvilket også påvirker fortolkningen af resultaterne. Der er ingen detaljerede data om, hvordan HF blev behandlet i henhold til moderne retningslinjer i de to grupper, eller om hvordan symptomatisk AF blev defineret for at udelukke symptomer forårsaget af HF. Endelig var antallet af hændelser i løbet af undersøgelsen 32 % mindre end forudspecificeret ved effektberegningen.
Den længe ventede Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation (CABANA) undersøgelse omfattede 2.204 patienter med nyopstået eller ubehandlet AF og øget kardiovaskulær risiko, som tilfældigt blev tildelt enten kateterablation eller lægemiddelbehandling.39 Denne undersøgelse havde et primært sammensat endepunkt af dødelighed af alle årsager, invaliderende slagtilfælde, alvorlig blødning og hjertestop. Oprindeligt var det primære endepunkt altskabsmortalitet, men på grund af det lavere antal hændelser og inklusionsprocent end forventet blev det ændret, og stikprøvestørrelsen blev reduceret til 2200 patienter. Det alternative design, der blev vedtaget, blev af Milton Packer karakteriseret som “the terrifying power of self-deception”.40
Trods denne ændring kunne undersøgelsen ikke påvise nogen fordel i intention-to-treat-analysen af det primære endepunkt eller af dødelighed af alle årsager. Der var en signifikant reduktion i det kombinerede endepunkt af kardiovaskulær død og hospitalsindlæggelser. Dette kunne dog bedre forklares ved faldet i genindlæggelser på grund af AF.41 Denne undersøgelse omfattede også relativt unge patienter, hvoraf kun 25 % tidligere havde fået diagnosticeret HF. Blødning bidrog til mere end 40 % af det sammensatte endepunkt – sandsynligvis i samme omfang i begge grupper – og dødeligheden af alle årsager var lav.42 Hvis der havde været tale om et forsøg med et nyt lægemiddel, ville analyserne om behandling sandsynligvis være blevet afvist som følge af alle deres kilder til bias.41 På trods af betydelige begrænsninger er begge undersøgelser vigtige for den kliniske praksis; de ændrer ikke de aktuelle retningslinjer, men styrker dem. De bekræfter sikkerheden og effektiviteten af ablation og berettiger brugen af denne procedure i de tidlige stadier af HF og hos patienter, hvor mindst én AAD har fejlet.
Kompleksiteten af AF: Hemmelighederne bag den nuværende fiasko og den fremtidige succes med rytmekontrol
De eksisterende begrænsninger i rytmekontrolstrategien ved AF – uanset metodikken – er et resultat af arytmiens kompleksitet. AF er et multifaktorielt arytmisk syndrom med en fælles elektrisk fænotype. Det er en markør – et vidne om sygdommen og/eller dens sværhedsgrad – og en risikofaktor for kardiovaskulær sygdom (CVD) med kausale implikationer. Som sådan indebærer rytmekontrol som en del af behandlingen af AF, der betragtes som en risikofaktor, forebyggelse af CVD eller dens udvikling (figur 1).43
Nøgleelementet for initiering og opretholdelse af AF er substratomdannelse under indflydelse af traditionelle risikofaktorer og under indflydelse af den genetiske modtagelighed (to-hit-hypotesen).44 Remodelleringsprocessen omfatter elektrisk substrat (ionkanaler), funktionelt substrat, morfologisk substrat (fibrose) og den intracellulære calciumhåndtering (ansvarlig for udløst og ektopisk aktivitet). Substratomdannelse og udløst aktivitet – der er afgørende for initiering og opretholdelse af AF – er de sårbare mål for en effektiv rytmekontrol. “AF begets AF” er en sætning, der peger på AF-induceret fibrotisk remodellering. Omformningsprocessen er imidlertid mere kompleks og omfatter, som tidligere vist, bidrag fra genetiske faktorer, alder og associerede sygdomme eller risikofaktorer. Succesen af strategier, der har til formål at bevare SR, afhænger i høj grad af rettidig intervention og graden af substratmodifikation (figur 2).45 Undersøgelsen Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) viste, at målrettet behandling af underliggende sygdomme forbedrer SR-vedligeholdelsen hos patienter med vedvarende AF.46
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Den fibrotiske remodellering kan have mekanismer, der er uafhængige af AF, og kan gå forud for denne.47,48 Den generiske betegnelse “atriel kardiomyopati” blev skabt for at definere hele spektret af processer, der er involveret i atriel remodellering, herunder elektrisk, funktionel, morfologisk og prokoagulerende dysfunktion, som AF er forbundet med (figur 3).49,50
Open in new tab
Open ppt
Både interventionel og farmakologisk terapi skal tage hensyn til de opnåede fremskridt i forståelsen af AF-mekanismer. Nye mål for AAD kan være repræsenteret af specifikke atriale strømme, der er remodelleret i AF, såsom den ultrarapide kaliumstrøm (IKur), den acetylcholinafhængige kaliumstrøm (IKAch), kaliumstrømmene fra TASK-familien med to pore-domæner (IK2P) eller de små kalciumafhængige kaliumstrømme med lille ledning (SK).17 Det er indlysende, at målretning af specifikke atriale strømme vil øge AAD-sikkerheden og mindske risikoen for ventrikulær proarytmi.
Et andet vigtigt mål for moderne AAD repræsenteres af komponenterne i ændret intracellulær calciumhåndtering (ryanodinreceptorer Ry2, Ca2+-calmodulin-afhængig proteinkinase eller calstabin ). Andre mulige mål – ikke-kodende mikroRNA’er og, uventet, komponenter i den inflammatoriske kæde, såsom NLRP3-inflammasomsystemet – har for nylig påvist bidrag til atriel remodellering. Desværre er der af sociale og økonomiske årsager fortsat store kløfter mellem det, vi kan gøre, og det, vi bør gøre, især med hensyn til farmakologisk behandling.51 Perspektivet på fremtidig AAD er opsummeret i tabel 1.52
I klinisk praksis betragtes farmakologisk AAD-behandling og ablation ofte forsimplet som konkurrenter. Det bør imidlertid understreges, at ablation og farmakologisk terapi er komplementære værktøjer – begge langt fra ideelle på nuværende tidspunkt – og de bør udvikle sig parallelt med det nye paradigme for AF. Som Hamlet sagde: “Der er flere ting i himlen og på jorden, Horatio, end man kan drømme om i din filosofi”.53