Blades blev uddannet i statskundskab og jura ved Universidad Nacional de Panamá og arbejdede som jurastuderende i Panama Bank of Panama. Efter sin eksamen i 1974 flyttede han til USA og boede hos sine forældre i eksil i Miami, Florida, inden han flyttede til New York City. Andy Harlow sagde, at “han plejede at sove på min sofa, mens han arbejdede på Fania (Records); plejede at sige “Jeg skriver også sange.”
Hans første indspilning i USA var soloalbummet “De Panamá a New York” med Pete Rodriguez Orchestra, der indeholdt originale kompositioner som “Juan Gonzalez”, “Descarga Caliente” og “De Panamá a New York”, som blev indspillet i New York City af Alegre Records i 1970. Han vendte derefter tilbage til Panamá og afsluttede sin uddannelse.
Blades begyndte sin karriere i New York City med at skrive sange, mens han arbejdede i postrummet hos Fania Records. Han blev opfattet som en talentfuld sangskriver, der stadig manglede at udvikle sin egen sangstil. Postbutiksjobbet var en god mulighed for at holde sig tæt på firmaet, indtil den rette mulighed dukkede op. Snart arbejdede Blades sammen med salseros Ray Barretto og Larry Harlow. Kort tid efter begyndte Blades at samarbejde med trombonisten og bandlederen Willie Colón. De indspillede flere plader sammen og deltog i plader med plenasangeren Mon Rivera og Fania All Stars.
Blades’ første bemærkelsesværdige hit var en sang på albummet Metiendo Mano fra 1977, som han havde komponeret i 1968: “Pablo Pueblo”, en meditation om en far fra arbejderklassen, der vender hjem efter en lang arbejdsdag. Sangen blev senere hans uofficielle kampagnesang, da han stillede op til præsidentvalget i Panama. Colón og Blades indspilning på samme album af Tite Curet Alonsos komposition “Plantación Adentro”, der handlede om den brutale behandling af indfødte indianere i Latinamerikas kolonitid, blev et enormt hit i forskellige lande i Caribien. Han skrev og fremførte flere sange med Fania All Stars og som gæst på andre kunstneres udgivelser, bl.a. hitsene “Paula C”, skrevet om en daværende kæreste, “Juan Pachanga”, om et festdyr, der begraver sin smerte over en tabt kærlighed i dans og druk, og “Sin Tu Cariño”, en kærlighedssang med et bomba break. De to sidstnævnte sange har klaversoloer af den puertoricanske pianist Papo Lucca.
I 1978 skrev Blades sangen “El Cantante”; Colón overtalte ham til at give sangen til Colóns tidligere musikalske partner, Héctor Lavoe, til indspilning, da Lavoes kælenavn allerede var “El Cantante de los Cantantes” (“sangernes sanger”). Lavoe indspillede den samme år, og den blev både et stort hit og Lavoes signatursang; en biografisk film, El Cantante, om Lavoe fik samme titel. (Filmen El Cantante, med den administrerende producent Marc Anthony og hans daværende kone Jennifer López i hovedrollen, fortalte en fiktionaliseret version af denne historie, hvor Blades fortæller Lavoe, at han skrev sangen til ham.)
Colón og Blades’ album Siembra (1978) blev den bedst sælgende salsaplade i historien. Den er solgt i over 25 millioner eksemplarer, og næsten alle dens sange var hits på et eller andet tidspunkt i forskellige latinamerikanske lande. Dens mest berømte sang var “Pedro Navaja”, en sang inspireret af sangen “Mack the Knife” fra 1928; den fortæller historien om en bølle fra et kvarter, der bliver dræbt af en gadepige, der kender ham (han stikker hende ned, hun skyder ham, de dør begge, en bums finder dem og tager hans ejendele). Sangen inspirerede en puertoricansk musical fra 1980, La verdadera historia de Pedro Navaja, og en mexicansk film fra 1984, Pedro Navaja, men ingen af dem havde Blades’ medvirken. Blades skrev og sang en opfølgningssang, “Sorpresas” (overraskelser), på sit album Escenas fra 1985, som afslørede, at Pedro havde overlevet hændelsen og stadig var i live.
Blades blev utilfreds med Fania og forsøgte at ophæve sin kontrakt, men var lovmæssigt forpligtet til at indspille flere albums mere. Maestra Vida og opfølgeren Canciones del Solar de los Aburridos er højdepunkter.
I 1982 fik Blades sin første skuespillerrolle, i The Last Fight, hvor han portrætterede en sanger, der er blevet bokser, og som kæmper om et mesterskab mod en bokser, der blev spillet af den virkelige verdensmester i boksning Salvador Sánchez. I 1984 udgav han Buscando América, og i 1985 opnåede Blades stor anerkendelse som medforfatter og stjerne i den uafhængige film Crossover Dreams som en salsasanger fra New York, der er villig til at gøre alt for at bryde ind i mainstreamet. Blades begyndte også sin karriere som filmmusiker ved at lave musik til soundtracks. I 1985 fik han også en mastergrad i international ret fra Harvard Law School. Han var også genstand for Robert Mugges dokumentarfilm The Return of Rubén Blades, som havde premiere på Denver Film Festival samme år. Han indspillede også et afsnit til det prestigefyldte 60 Minutes, hvor han blev interviewet af Morley Safer.
I 1984 forlod Blades Fania og skrev kontrakt med Elektra, selv om Fania fortsatte med at udgive optagelser, der var samlet fra deres arkiver, i nogle år derefter. Blades samlede et band i topklasse (kendt på forskellig vis som Seis del Solar eller Son del Solar) og begyndte at turnere og indspille med dem. Hans første album med dem, Escenas, der indeholdt en duet med Linda Ronstadt (1985), vandt Blades sin første Grammy Award for bedste tropiske latinoalbum. Derefter indspillede han albummet Agua de Luna, der var baseret på noveller af den berømte forfatter Gabriel García Márquez’ noveller, i 1987. Året efter udgav han det engelsksprogede samarbejde Nothing But the Truth med rockartisterne Sting, Elvis Costello og Lou Reed, hvis sang “The Hit”, også kendt som hovedrefrænet “Don’t Double Cross the Ones You Love”, ville blive brugt som indledning og afslutning på Sidney Lumets krimidrama Q & A fra 1990; ligeledes i 1988 udgav han den mere traditionelt salsaede Antecedente, igen med Seis del Solar, som igen vandt en Grammy Award.