Tidlig karriereRediger
Pennington begyndte at træne kampsport i en alder af 19 år, selvom hendes forældre i starten ikke ville lade hende kæmpe. Hun kæmpede i amatør MMA fra 2009 til 2011, hvor hun samlede en rekord på 7 sejre og 1 nederlag med fem af disse sejre ved submission. Hendes professionelle debut var i marts 2012, en TKO-sejr mod Kim Couture.
Invicta Fighting ChampionshipsRediger
Pennington fik sin kampagnedebut i Invicta Fighting Championships mod den kommende The Ultimate Fighter-holdkammerat Sarah Moras den 28. juli 2012 ved Invicta FC 2. Hun vandt via enstemmig afgørelse.
Hendes næste to kampe for promoveringen var begge tab; en til Cat Zingano ved Invicta FC 3 og en til Leslie Smith ved Invicta FC 4.
The Ultimate FighterRediger
I august 2013 blev Pennington annonceret som et af de medvirkende i The Ultimate Fighter: Team Rousey vs. Team Tate. Hun besejrede veteranen Tonya Evinger via submission på grund af en guillotine choke i første runde og var det tredje kvindelige valg af Team Tate.
Raquel Pennington stod over for Jessamyn Duke i elimineringsrunden. Pennington besejrede Duke via enstemmig afgørelse (29-28, 29-28 og 29-28), og præstationen indbragte begge deltagere Fight of The Season-hædringer.
Som videre til semifinalen stod Pennington derefter over for den tidligere boksemester Jessica Rakoczy i det sidste afsnit af serien. Forud for kampen beskadigede Pennington sin hånd, men var stadig i stand til at kæmpe. Hun tabte en enstemmig afgørelse til Rakoczy (30-27, 30-27 og 30-27).
Ultimate Fighting ChampionshipRediger
Pennington fik sin promoveringsdebut mod TUF 18-holdkammeraten Roxanne Modafferi den 30. november 2013 ved The Ultimate Fighter 18 Finale. Hun vandt via enstemmig afgørelse (30-27, 30-27 og 29-28).
I sin anden kamp med promoveringen erstattede Pennington en skadet Julianna Peña mod Jéssica Andrade den 15. marts 2014 ved UFC 171. Hun tabte kampen, der bølgede frem og tilbage, via delt afgørelse.
Pennington var planlagt til at møde Holly Holm ved UFC 181 den 6. december 2014. Holm trak sig dog ud af kampen i midten af november med henvisning til en nakkeskade. Holm blev erstattet af UFC-nybegynderen Ashlee Evans-Smith. Pennington vandt kampen via teknisk submission på grund af en bulldog choke i slutningen af første runde. Hun blev den 4. bokser i UFC’s historie til at afslutte en kamp med dette træk.
Pennington kæmpede mod Holly Holm ved UFC 184 den 28. februar 2015, en kamp, der oprindeligt skulle have fundet sted ved UFC 181. Hun tabte kampen via delt afgørelse.
Pennington var sat til at tage imod Liz Carmouche ved UFC 191. Carmouche blev derefter erstattet af den tidligere modstander Jéssica Andrade. Pennington vandt kampen ved submission i anden runde.
Pennington stod over for den tidligere UFC-bantamvægtmester og tidligere TUF-træner Miesha Tate ved UFC 205 den 12. november 2016. Hun vandt kampen ved enstemmig afgørelse (29-28, 30-27 og 30-27), idet hun slog og udkonkurrerede Tate i alle tre runder.
UFC Bantamweight Championship-udfordringRediger
Efter at have været væk fra kampene i omkring halvandet år, stod Pennington den 12. maj 2018 over for Amanda Nunes ved UFC 224 i en kamp om UFC Women’s Bantamweight Championship. Pennington tabte kampen via TKO i femte omgang. Dette var den første begivenhed i UFC’s historie, der havde to åbenlyst homoseksuelle kæmpere som overskrifter.
Pennington vendte tilbage ved UFC Fight Night 139 den 10. november 2018, hvor hun tog imod den tidligere UFC-fjervægtsmester Germaine de Randamie. Hun tabte kampen via enstemmig afgørelse.
Pennington stod over for Irene Aldana den 20. juli 2019 ved UFC on ESPN 4. Hun vandt kampen via delt afgørelse.
Pennington var planlagt til at møde Holly Holm den 6. oktober 2019 ved UFC 243. Den 27. september blev det dog afsløret, at Holm trak sig fra kampen på grund af en hamstringskade, og kampen blev aflyst. Parret blev omlagt til kamp den 18. januar 2020 ved UFC 246. Hun tabte kampen via enstemmig afgørelse.
Pennington stod over for Marion Reneau den 20. juni 2020 ved UFC Fight Night: Blaydes vs. Volkov. Hun vandt kampen via enstemmig afgørelse.
Pennington accepterede en seks måneders USADA-suspension efter selv at have indberettet en dopingovertrædelse efter at have indset, at hun havde indtaget forbudte stoffer, 7-Keto-DHEA og AOD-9064, som hendes læge havde ordineret til behandling af en medicinsk tilstand. Suspensionen var tilbagevirkende til den 17. november 2020, og hun ville være berettiget til at kæmpe igen den 7. maj 2021.