Varsler og forsigtighedsregler
Skeletale muskler
Sjældne tilfælde af rhabdomyolyse med akut nyresvigt sekundært til myoglobinuri er blevet rapporteret med pravastatin og andre lægemidler i denne klasse. En historie med nedsat nyrefunktion kan være en risikofaktor for udvikling af rhabdomyolyse. Sådanne patienter fortjener nærmere overvågning for skeletmuskelvirkninger.
Ukompliceret myalgi er også blevet rapporteret hos pravastatin-behandlede patienter . Myopati, defineret som muskelsmerter eller muskelsvaghed i forbindelse med stigninger i kreatinphosphokinase (CPK)-værdierne til mere end 10 gange den øvre grænse for normalværdi (ULN), var sjældne (< 0,1 %) i kliniske forsøg med pravastatin. Myopati bør overvejes hos enhver patient med diffuse myalgier, muskelømhed eller muskelsvaghed og/eller markant forhøjelse af CPK. Prædisponerende faktorer omfatter høj alder (> 65), ukontrolleret hypothyroidisme og nedsat nyrefunktion. Patienterne skal rådes til straks at rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhed eller svaghed, især hvis de ledsages af utilpashed eller feber. Pravastatin-behandling skal afbrydes, hvis der forekommer markant forhøjede CPK-niveauer eller myopati er diagnosticeret eller mistænkt. Pravastatin-behandling skal også midlertidigt tilbageholdes hos enhver patient, der oplever en akut eller alvorlig tilstand, der prædisponerer for udvikling af nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse, f.eks, sepsis; hypotension; større kirurgi; traume; alvorlige metaboliske, endokrine eller elektrolytforstyrrelser; eller ukontrolleret epilepsi.
Risikoen for myopati under behandling med statiner er øget ved samtidig behandling med enten erythromycin, cyclosporin, niacin eller fibrater. Der er imidlertid hverken observeret myopati eller signifikante stigninger i CPK-niveauet i 3 rapporter, der omfattede i alt 100 posttransplantationspatienter (24 nyre- og 76 hjertepatienter), der i op til 2 år blev behandlet samtidig med pravastatin 10 til 40 mg og ciclosporin i op til 2 år. Nogle af disse patienter fik også andre sideløbende immunosuppressive behandlinger. Endvidere blev der i kliniske forsøg med et lille antal patienter, der blev behandlet samtidig med pravastatin og niacin, ikke rapporteret om myopati. Der blev heller ikke rapporteret om myopati i et forsøg med en kombination af pravastatin (40 mg/dag) og gemfibrozil (1200 mg/dag), selv om 4 ud af 75 patienter på kombinationen viste markante CPK-forhøjelser i forhold til 1 ud af 73 patienter, der fik placebo. Der var en tendens til hyppigere CPK-forhøjelser og patientudmeldinger på grund af muskuloskeletale symptomer i gruppen, der modtog kombinationsbehandling, sammenlignet med de grupper, der modtog placebo, gemfibrozil eller pravastatin monoterapi. Anvendelse af fibrater alene kan lejlighedsvis være forbundet med myopati. Fordelen ved yderligere ændringer i lipidniveauet ved kombineret brug af pravastatinnatrium med fibrater skal nøje afvejes mod de potentielle risici ved denne kombination.
Fælde af myopati, herunder rhabdomyolyse, er blevet rapporteret med pravastatin, der administreres sammen med colchicin, og der bør udvises forsigtighed ved ordination af pravastatin sammen med colchicin .
Lever
Statiner er, ligesom nogle andre lipidsænkende behandlinger, blevet forbundet med biokemiske abnormiteter i leverfunktionen. I 3 langvarige (4,8 til 5,9 år), placebokontrollerede kliniske forsøg (WOS, LIPID, CARE) blev 19.592 forsøgspersoner (19.768 randomiserede) udsat for pravastatin eller placebo . I en analyse af serumtransaminaseværdier (ALT, AST) blev forekomsten af markante abnormiteter sammenlignet mellem pravastatin- og placebobehandlingsgrupperne; en markant abnormitet blev defineret som en testværdi efter behandlingen, der var større end 3 gange den øvre grænse for normalen for forsøgspersoner med værdier før behandlingen, der var mindre end eller lig med den øvre grænse for normalen, eller 4 gange værdien før behandlingen for forsøgspersoner med værdier før behandlingen, der var større end den øvre grænse for normalen, men mindre end 1,5 gange den øvre grænse for normalen. Markante abnormiteter af ALT eller AST forekom med samme lave frekvens (≤ 1,2 %) i begge behandlingsgrupper. Samlet set viste erfaringerne fra kliniske forsøg, at leverfunktionstestafvigelser, der blev observeret under pravastatinbehandling, normalt var asymptomatiske, ikke forbundet med kolestase og ikke syntes at være relateret til behandlingsvarigheden. I et 320-patienters placebokontrolleret klinisk forsøg blev forsøgspersoner med kronisk (> 6 måneder) stabil leversygdom, der primært skyldtes hepatitis C eller ikke-alkoholisk fedtleversygdom, behandlet med 80 mg pravastatin eller placebo i op til 9 måneder. Det primære sikkerhedsmål var andelen af forsøgspersoner med mindst én ALT ≥ 2 gange den øvre grænse for normal for dem med normal ALT (≤ den øvre grænse for normal) ved baseline eller en fordobling af baseline ALT for dem med forhøjet ALT (> den øvre grænse for normal) ved baseline. Ved uge 36 opfyldte 12 ud af 160 (7,5 %) forsøgspersoner, der blev behandlet med pravastatin, det præspecificerede sikkerheds-AlT-målpunkt sammenlignet med 20 ud af 160 (12,5 %) forsøgspersoner, der fik placebo. Konklusioner vedrørende leversikkerhed er begrænsede, da undersøgelsen ikke var stor nok til at fastslå lighed mellem grupperne (med 95 % konfidens) i hastigheden af ALT-forhøjelse.
Det anbefales, at der udføres leverfunktionstest før behandlingsstart og når det er klinisk indiceret.
Aktiv leversygdom eller uforklarlige vedvarende transaminaseforhøjelser er kontraindikationer for brugen af pravastatin . Der skal udvises forsigtighed, når pravastatin administreres til patienter, der for nylig (< 6 måneder) har haft leversygdom, har tegn, der kan tyde på leversygdom (f.eks. uforklarlige aminotransferaseforhøjelser, gulsot), eller som er storforbrugere af alkohol.
Der har været sjældne rapporter efter markedsføring om dødelig og ikke-dødelig leversvigt hos patienter, der tager statiner, herunder pravastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og/eller hyperbilirubinæmi eller gulsot opstår under behandling med pravastatinnatrium, skal behandlingen omgående afbrydes. Hvis der ikke findes en alternativ ætiologi, må pravastatinnatrium ikke genoptages.
Endokrin funktion
Statiner griber ind i kolesterolsyntesen og sænker det cirkulerende kolesterolniveau og kan som sådan teoretisk set afstøde produktionen af binyrebarkhormoner eller gonadiske steroidhormoner. Resultaterne af kliniske forsøg med pravastatin hos mænd og postmenopausale kvinder var inkonsistente med hensyn til mulige virkninger af lægemidlet på basale steroidhormonniveauer. I en undersøgelse af 21 mænd var det gennemsnitlige testosteronrespons på humant choriongonadotropin signifikant reduceret (p < 0,004) efter 16 ugers behandling med 40 mg pravastatin. Procentdelen af patienter, der viste en ≥ 50 % stigning i plasmatestosteron efter humant choriongonadotropin-stimulering, ændrede sig imidlertid ikke signifikant efter behandlingen hos disse patienter. Virkningerne af statiner på spermatogenese og fertilitet er ikke blevet undersøgt i et tilstrækkeligt antal patienter. Pravastatins eventuelle virkninger på hypofyse-gonadeaksen hos præmenopausale kvinder er ukendt. Patienter, der behandles med pravastatin, og som viser kliniske tegn på endokrin dysfunktion, bør evalueres på passende vis. Forsigtighed bør også udvises, hvis et statin eller et andet middel, der anvendes til at sænke kolesterolniveauet, administreres til patienter, der også modtager andre lægemidler (f.eks, ketoconazol, spironolacton, cimetidin), der kan nedsætte niveauet eller aktiviteten af steroidhormoner.
I en placebokontrolleret undersøgelse af 214 pædiatriske patienter med HeFH, hvoraf 106 blev behandlet med pravastatin (20 mg hos børn i alderen 8 til 13 år og 40 mg hos unge i alderen 14 til 18 år) i 2 år, sås der ingen påviselige forskelle i nogen af de endokrine parametre (ACTH, kortisol, DHEAS, FSH, LH, LH, TSH, østradiol eller testosteron ) i forhold til placebo. Der blev ikke set nogen påviselige forskelle i højde- og vægtændringer, ændringer i testikelvolumen eller Tanner-score i forhold til placebo.