Polyglandulært autoimmunt syndrom type 1 eller Autoimmun Polyendokrinopati-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy (APECED) er en autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved ødelæggelse af endokrine væv, kronisk mucokutan candidiasis og yderligere ektodermale lidelser.
Beskrivelse
Den kliniske diagnose af APECED er baseret på tilstedeværelsen af mindst to ud af de tre følgende tre diagnostiske kriterier:
- kronisk mucokutan candidiasis,
- kronisk hypoparathyroidisme og
- autoimmun binyrebarkinsufficiens
Derimod udvikler patienterne ofte også andre sygdomme, som f.eks: hypogonadisme, alopeci, kronisk hepatitis, kronisk atrofisk gastritis, erniciose anæmi, vitiligo, malabsorption, hypothyroidisme, keratokonjunktivitis, hypofysitis og IMDM.
APECED er karakteriseret ved en autosomal recessiv arvelighed. APECED er forårsaget af mutationer i AIRE-genet, som koder for AIRE-proteinet. Proteinet fungerer sandsynligvis som en transkriptionsfaktor.
Symptomer
- Chronisk mucokutan candidiasis (CMC) er normalt det første og det mest almindelige symptom ved APECED. Det er derfor nødvendigt at undersøge immunsystemet og de endokrine funktioner hos alle patienter og især hos børn med CMC. CMC hos APECED-patienter er normalt mild; i de fleste tilfælde er den kronisk. Den findes hos 73-100 procent af APECED-patienterne. Den angriber typisk huden, men meget ofte angriber den også negle, mund, vagina, spiserør og tarm.
- Den første endokrine sygdom blandt APECED-patienter er hypoparathyreose (HP). HP findes hos 76-93 procent af APECED-patienterne.
- Autoimmun Addisons sygdom (AAD) rammer 72-100 procent af APECED-patienterne. Stadig mange af dem dør på grund af uerkendt eller sent diagnosticeret AAD, så regelmæssig opfølgning af børn med mistanke om APECED (med CMC og/eller HP) er nødvendig.
- 17-50 procent af patienterne med APECED har hypergonadotrof hypogonadisme (op til 72 procent af kvinderne).
- Frekvensen af alopeci hos APECED-patienter er 29-40 procent. Alopeci kan ikke kun påvirke hår, men også øjenbryn, øjenvipper, armhule- og kønshår.
- Ektodermal dystrofi påvirker negle, emalje og trommehinder.
Diagnose
Fund af AIRE-proteinet muliggør en præcis diagnose af APECED, men det er ikke rutinemæssigt tilgængeligt. Diagnosen er derfor klinisk, baseret på ovenstående diagnosekriterium. Mulig APECED bør mistænkes hos børn med CMC eller primær HP.
Incidens
APECED er en sjælden sygdom med en incidens på 1:100.000. Den er mere almindelig blandt finner (1:25.000), sardinerne (1:14.000) og iranske jøder (1:6.500 til 1:9.000). Debutalderen er normalt i den tidlige barndom, men nye symptomer kan udvikle sig gennem hele livet. Den rammer begge køn lige meget.
Behandling
Hormonsubstitutionsbehandling. Behandling af CMC inden for A er en udfordring. Der er rapporteret gode resultater efter brug af ketoconazol. Dette imidazolderivat hæmmer imidlertid biosyntesen af kortisol og testosteron. Der skal derfor udvises forsigtighed ved behandling af APECED-patienter. Selv en lav dosis ketoconasol kan forværre binyrebarkfunktionen hos patienter med en begrænset hypofyse-binyrebarkreserve. Kronisk hepatitis er sammen med nogle få tilfælde af tarmdysfunktion de eneste komponenter af APS-1, der behandles regelmæssigt med en immunosuppressiv behandling. Prednison, azathioprin og cyclosporin A anvendes typisk.
Patogenese
APECED har fået en unik position blandt de autoimmune sygdomme, fordi det er den eneste kendte monogenetiske autoimmune sygdom med fuld genindtrængning.
AIRE-genet (autoimmun regulator) er 13 kb langt og har 14 exoner. Det vigtigste protein, som dette gen koder for, indeholder 545 aminosyrer og blev kaldt AIRE-proteinet. AIRE-proteinet synes at fungere overvejende som en transkriptionel aktivator, og det kan kontrollere autoimmunitet ved at fremme ektopisk ekspression af perifere vævsbegrænsede antigener i medullære epithelceller i thymus. Selv om forholdet mellem AIRE-genet og APECED er klart, kan andre faktorer også spille en rolle for en patients fænotype. HLA II-klasse, CTLA-4-polymorfi og APECED-forbindelse blev foreslået af nyere forskning, som også har fundet flere eksempler på AIRE-mutationer, der opfører sig på en dominerende måde.
Der er følgende indicier og indirekte beviser for, at APECED er en autoimmun sygdom:
Omiddelbare beviser:
- Komponenterne i APECED er typiske autoimmune organspecifikke sygdomme – hypoparathyreose, Addisons sygdom, skjoldbruskkirtelsygdom og alopeci. Det er dog endnu ikke forstået, hvorfor APECED-patienter har så høj forekomst af CMC (tæt på 100 procent).
- Mange serum autoantistoffer er til stede hos APECED-patienter.
- HLA-association. Det blev for nylig fundet, at APECED-fænotypen er associeret med HLA II. Fænotyperne er forskellige mellem patienter med de samme AIRE-mutationer, selv i én familie. HLA II-klassen synes at være en af de faktorer, der bidrager til disse forskelle. De samme risiko- og beskyttende HLA II-klasser, som gælder for APECED, er de samme som for individuelle organspecifikke autoimmune sygdomme. Addisons sygdom er positivt forbundet med DRB1*03-allelen, som også er mere udbredt blandt patienter med Addisons sygdom uden APECED. Alopecia er stærkt positivt associeret med DRB1*04 og DRB1*0302. DRB1*04 er også mere bundet med alopecia totalis og universalis. Den mest almindelige beskyttende haplotype for type 1-diabetes – DRB1*15-DQB1*0602 – blev også fundet beskyttende for diabetes hos APECED-patienter. HLA-forbindelsen var dog svagere i APECED end i de vigtigste autoimmune sygdomme.
Indirekte beviser:
- AIRE knockout-mus blev produceret af to grupper i 2002. En høj procentdel af musene var infertile. De udviklede flere autoantistoffer, periportal lymfocytinfiltrering og lymfocytinfiltrering i andre organer. I modsætning til den menneskelige sygdom udviklede musene ikke skader på de endokrine organer.
I et overførselsforsøg udviklede modtagerne lymfocytinfiltrater i flere organer svarende til dem, der findes i AIRE KO-mus.