Der anvendes to typer proteseklapper til udskiftning af hjerteklapper – mekaniske eller bioprothetiske. Mekaniske klapper har lang holdbarhed på lang sigt, men kræver livslang antikoagulation med risiko for trombose, tromboemboli eller spontan blødning og er derfor ikke ideelle, især ikke hos unge patienter (skadestuede, menstruerende eller gravide) og hos patienter i udviklingslandene, hvor det kan være vanskeligt at overvåge antikoagulationen nøje.
Bioprostetiske hjerteklapper (BHV’er) fremstilles af svinehjerteklapper eller bovin perikardie, der er konserveret med glutaraldehyd. Patienter med BHV’er kræver ikke antikoagulation, men der kan forekomme strukturel forringelse af klappen, især hos yngre patienter, hvilket gør det nødvendigt at udskifte den, hvilket medfører en højere risiko for dødelighed.
Størstedelen af de anslået 275.000 til 370.000 årlige udskiftninger af klapper foretages hos ældre patienter i den udviklede verden1. Globalt set er der imidlertid anslået 15 millioner patienter med reumatisk hjertesygdom, hovedsagelig unge mennesker i udviklingslandene, med mindst 280 000 nye tilfælde om året2. Kun ca. 7-8 % af den kinesiske og indiske befolkning har adgang til hjertekirurgi1,3 , men efterspørgslen vil sandsynligvis stige markant, efterhånden som økonomierne i disse lande vokser og teknologien fortsat udvikles, hvilket vil gøre klapudskiftning mere mulig. F.eks. udføres perkutan transkatheterklapudskiftning (hvor der anvendes BHV’er) i øjeblikket hos ældre patienter, der er for syge til standard åben hjertekirurgi4, men den burde minimere intensiteten af den nødvendige postoperative pleje, hvilket potentielt vil gøre den egnet til patienter i hele verden. Der er således et enormt potentielt “marked” for BHV-erstatning.
Strukturel klapforringelse eller svigt, der forekommer i BHV’er, er aldersafhængig, idet <10 procent forekommer hos patienter >65 år gamle, men næsten ensartet svigt inden for 5 år hos patienter <35 år gamle5. BHV-forkalkning er højst sandsynligt et resultat af en kombination af kemiske processer i forbindelse med glutaraldehyd-fixering og et immunrespons på xenograftet (både humoral og cellulært)6. Den sandsynlige årsag til, at unge patienter udviser en så aggressiv ødelæggelse af en BHV, er forhøjet immunkompetence og calciummetabolisme.
De fejlslagne klapper viser tegn på inflammation (infiltration af makrofager og mononukleære celler) og trombose (trombocytaflejring og fibrinaflejring)7, histopatologiske træk svarende til dem, der ses i eksperimentelle xenotransplantationer af levende væv/organer. Således kan fremskridt inden for eksperimentel xenotransplantation af organer være anvendelige til udformning af mere holdbare BHV’er, især til unge patienter.
I kombinationen af svin-til-human xenograft er galactose α1, 3 galactose (Gal)-antigenet (som findes på de fleste svinevæv) det vigtigste mål for anti-svin-humane antistoffer8. Denne antigen-antistofreaktion er af flere grupper blevet impliceret i forkalkning og svigt af BHV’er9,10. Dette problem kan i det mindste delvist løses, hvis BHV’er konstrueres af genetisk manipulerede svin, der er blevet udviklet som kilder til organer til xenotransplantation.
α1,3-galactosyltransferase-gen-knockout (GTKO) svin (der ikke udtrykker Gal-antigener) er blevet krydset med svin, der er transgene for komplementregulerende proteiner fra mennesker (f.eks. CD46 CD55) og er kendt for at give resistens over for komplementmedierede skader fra mennesker. Der vil snart være GTKO-svin til rådighed, som udtrykker humane “antiinflammatoriske” eller “antitrombotiske” gener, som begge kan give en BHV yderligere beskyttelse mod de humane inflammatoriske og immunreaktioner.
Hvis BHV’er kunne fremstilles til at give forlænget overlevelse hos unge patienter og hos patienter, hos hvem langvarig antikoagulation er kontraindiceret, ville der sandsynligvis ske et paradigmeskift til klapudskiftning på verdensplan. De råmaterialer, der er nødvendige for at fremstille BHV’er (f.eks. klapper eller perikardialt væv fra vildtype, umodificerede svin eller køer), kan fås til minimale omkostninger fra slagterier. Omkostningerne ved ventiler fra genetisk modificerede svin vil utvivlsomt være betydeligt højere (men vil dog falde betydeligt i takt med, at avlsbesætningerne udvides). I betragtning af den patientgruppe, der vil kunne drage størst fordel af forbedrede BHV’er, dvs. unge mennesker, især i udviklingslande, hvor forekomsten af reumatisk hjertesygdom fortsat er høj, er prisen på BHV’er en vigtig faktor at tage i betragtning. Måske derfor har de virksomheder, der er involveret på dette område, hidtil ikke vist nogen entusiasme for at undersøge genetisk manipulerede svin som fremtidige kilder til klapper eller perikardier. En innovativ tilgang fra iværksættere i lande som Kina og Indien kombineret med øget adgang til genetisk manipulerede svinebesætninger bør løse dette dilemma.