PMC

DISCUSSION

Dette er så vidt vides den første rapport om indtagelse af produkter, der indeholder glucosamin og/eller chondroitinsulfat, hos patienter med kronisk leversygdom. Den hyppige indtagelse, der er observeret i den undersøgte population, er betydelig (23 ud af 150 patienter, dvs. 15 %), med 2 tilfælde af mulig toksicitet blandt 23 patienter, der erkendte nuværende eller tidligere indtagelse. Dette svarer til en hepatisk toksicitet på næsten 9 % hos patienter med kronisk leversygdom, der rapporterer indtagelse af disse lægemidler. De to tilfælde med leverskader, der faldt sammen med behandlingen, havde kronisk hepatitis C.

Gennemgang af litteraturen har vist flere tilfælde af påstået hepatotoksicitet ved glucosamin og chondroitinsulfat (Tabel (Tabel2).2). I 2007 blev der rapporteret om et tilfælde af hepatitis med forhøjelser af alaninaminotransferase og totalbilirubin på henholdsvis 6 og 10 gange over de normale værdier hos en patient, som havde taget glucosamin i de terapeutiske doser i 4 uger, før han fik gulsot og pruritus. Andre etiologier blev udelukket med en fuldstændig undersøgelse af patienten, og leverbiopsi viste fund, der var forenelige med lægemiddelinduceret hepatitis. En anden rapport identificerede 3 tilfælde af sandsynlig hepatotoksicitet. Det første var en patient med alvorlig kolestatisk hepatitis, som udviklede fulminant leversvigt, der resulterede i døden efter at have taget glucosamin i 4 uger. Det andet tilfælde var en kvinde, som havde indtaget en glucosamin/chondroitin-forbindelse og præsenterede anoreksi, gulsot og hududslæt med vedvarende biokemiske ændringer 6 måneder efter symptomernes opståen. Under opfølgningen udviklede patienten tegn på hepatisk dysfunktion, og en leverbiopsi viste kronisk portal hepatitis. Det tredje tilfælde var en patient, der havde en asymptomatisk forhøjelse af transaminaser efter at have indtaget et præparat indeholdende glucosamin i 6 måneder. Fuldstændig bedring blev opnået ved ophør af lægemidlet. To tilfælde af sandsynlig hepatotoksicitet blev beskrevet i 2010 i forbindelse med indtagelse af et diættilskud (move free advanced), som indeholdt glucosamin og chondroitinsulfat. Det første af disse tilfælde viste diarré med en forhøjelse af aminotransferaser og alkalisk fosfatase, og det andet viste en svag stigning i aminotransferaser uden specifikke symptomer. Ingen af tilfældene præsenterede gulsot eller træk af leversvigt, og de to patienter forbedrede sig 7 og 12 uger efter tilbagetrækning af produktet.

De to tilfælde, som den ene af os (AP) deltog i, var patienter uden tidligere leversygdom, hos hvem der blev observeret en sammenhæng mellem indtagelse af glucosamin og ændringer i leverfunktionstests. Den ene var en 28-årig kvinde, der præsenterede træk af akut hepatitis med gulsot og pruritus en måned efter påbegyndt behandling med glucosamin på grund af groft ubehag i begge knæ efter et mindre traume. Blodprøverne forbedredes en smule ved ophør af behandlingen med glucosamin med efterfølgende forsvinden af symptomerne. Virale, alkoholiske, metaboliske og autoimmune ætiologier af sygdommen blev udelukket. En leverbiopsi, der blev foretaget et år senere på grund af vedvarende biokemiske ændringer, viste tegn på kronisk hepatitis. Den anden patient var en 56-årig kvinde, som havde vedvarende transaminaseværdier, der var 3 gange højere end normalt. Alle potentielle årsager til leversygdom blev udelukket, og transaminaseværdierne normaliserede sig ved tilbagetrækning af glucosamin. Behandlingen blev ordineret for at forbedre de indledende symptomer på slidgigt.

Tager man hensyn til vores tilfælde og de tilfælde, der er rapporteret i litteraturen, kan der påpeges flere karakteristika. For det første havde alle tilfældene indtaget præparater med glucosamin eller chondroitinsulfat i de anbefalede terapeutiske doser uden advarsel om den mulige påvirkning af doser inden for området med risiko for hepatotoksicitet. Der blev heller ikke identificeret nogen anden mulig årsag til leverskader. Mistanken om en toksisk ætiologi i vores tilfælde var baseret på den sjældne forekomst af episoder med betydelige forhøjelser af transaminaseværdierne ved kronisk hepatitis C uden nogen samtidig årsag samt regression ved ophør af lægemidlet. Gulsot var det hyppigste indledende symptom på leverkompromittering i de offentliggjorte tilfælde, men nogle tilfælde præsenterede asymptomatiske ændringer i leverbiokemierne, hvoraf et var alvorligt leversvigt og et andet udviklede kronisk leversygdom.

De mekanismer, der er involveret i den lægemiddelinducerede hepatotoksicitet, er ikke klare. Det skal bemærkes, at det råmateriale, der anvendes i forbindelser, der indeholder glucosamin, er fremstillet af biopolymerer af skaller fra marine hvirvelløse dyr (rejer, krabber, hummere), og chondroitinsulfat er taget fra brusk fra koens trachea og hajbrusk i Japan. Et af vores tilfælde og to af de tilfælde, der er rapporteret i litteraturen, viste samtidig overfølsomhedsreaktioner, og overfølsomhed kan således have været den medvirkende mekanisme, i det mindste i et af tilfældene. Ansvaret for tilsætningsstoffer i de glucosaminpræparater, der blev anvendt til vores patienter, synes usandsynligt, da hverken aspartam, sorbitol, citronsyre eller polietilenglicol er blevet sat i forbindelse med leverskader.

Glucosamin er en forløber for glycosaminoglykan, som menes at spille en rolle i bruskens vækst og reparation af den. Chondroitin er en del af et stort proteoglykanmolekyle, der giver brusk fleksibilitet og menes at hæmme enzymer, der nedbryder brusk. Glucosamin anvendes til behandling af slidgigt, en sygdom, der skyldes degeneration af den hyaline ledbrusk i leddene, som fører til tab af brusk. Slidgigt er meget udbredt i den almindelige befolkning, især hos ældre mennesker. Den forårsager betydelig sygelighed på grund af smerter og funktionsnedsættelse af leddene samt øgede udgifter til sundhedsvæsenet. Grunden til brugen af glucosamin eller chondroitinsulfat hos disse patienter er, at slidgigt er forbundet med en mangel på vigtige naturlige stoffer, og at disse produkter udgør et substrat for syntesen af bruskmatrix. Desuden yder de beskyttelse mod enzymer, der nedbryder brusk. Nogle randomiserede placebokontrollerede forsøg med glucosamin viste et fald i symptomerne på slidgigt i den gruppe, der fik glucosamin, sammenlignet med kontrolgruppen, men dette er ikke fundet i andre. Der blev ikke observeret nogen bivirkninger relateret til leveren i disse forsøg. I Cochrane-undersøgelsen fra 2005 blev det rapporteret, at i undersøgelser, der var ældre og af lavere kvalitet, var effekten af placebo større, mens smertelindringen var ens hos patienter, der fik glucosamin eller placebo i undersøgelser af bedre kvalitet. I Europa kræver de forskellige forbindelser, der indeholder glucosamin eller chondroitin alene eller i kombination, en lægeordination, men i Nordamerika kan de købes som kosttilskud uden recept, hvilket tilføjer en ekstra risiko for potentielle bivirkninger, fordi lægemidlerne tages uden lægelig vurdering eller er dårligt rensede.

Milde former for hepatotoksicitet kan forblive udiagnosticerede på grund af manglende klinisk udtryk med laboratorieanalyser, der ikke udføres hos patienter, der klager over ledsmerter før og under behandling med glucosamin eller chondroitinsulfat. Vores observationer tyder på, at disse produkter bør mistænkes som en mulig årsag til de analytiske ændringer hos patienter, der er i behandling med disse lægemidler, og som viser en ændring i transaminaseværdierne. I disse tilfælde synes det berettiget at afbryde brugen af lægemidlerne under hensyntagen til deres lave eller tvivlsomme terapeutiske effekt og muligheden for at udvikle mere alvorlige leverskader ved fortsat brug.