PMC

DISCUSSION

I denne undersøgelse viste serum LEV-niveauerne (ikke gennemstrømning) en ubetydelig negativ korrelation med den dosis LEV, der blev givet per kilogram (kg) kropsvægt. Mathew et al. (n = 69) opnåede en ubetydelig positiv korrelation (r = 0,29), mens May et al. (n = 297) opnåede en moderat positiv korrelation (r = 0,67) mellem serum-LEV-koncentrationen i trug og dosis pr. kg kropsvægt. Selv om der er en lineær sammenhæng mellem dosis og serumspejlniveauet af LEV i et dosisinterval på 500-5000 mg, har nogle undersøgelser dog antydet, at serumniveauet af LEV kan blive påvirket af en række parametre såsom alder, kropsvægt, komedicinering, lever- eller nyreinsufficiens. Endvidere afhænger LEV-koncentrationerne af tidsintervallet fra den sidst indtagne dosis, og på grund af den korte halveringstid (6-8 timer) forventes der store udsving i løbet af dagen; som følge heraf kan LEV-koncentrationer, der ikke er gennemstrømningsniveauer, ikke korreleres godt med dosis.

Serumniveauer af LEV viste en ubetydelig positiv korrelation med patienternes alder, hvilket også blev set af Mathew et al. (r = 0,19) i deres undersøgelse. Ældre patienter viste højere serum LEV-niveauer sammenlignet med yngre patienter. Dette er i forbindelse med en undersøgelse foretaget af May et al., ifølge hvilken ældre patienter har brug for en lavere LEV-dosis pr. kropsvægt end unge voksne for at opnå sammenlignelige LEV-niveauer. Det er blevet konkluderet, at ældre voksne har en lavere clearance (CL) end yngre voksne og derfor har brug for en gennemsnitlig 40 % lavere dosis LEV for at opnå samme serumniveau. Alder påvirker den tilsyneladende clearance af LEV i størst omfang, som det fremgår af en 40 % reduktion hos ældre sammenlignet med voksne. Denne forskel i serumkoncentrationen af LEV kan skyldes forskellen i clearancehastigheden af lægemidlet fra nyrerne med alderen.

Tre undersøgelser af sammenhængen mellem LEV-serumniveauer og køn konkluderede, at køn ikke havde nogen signifikant effekt på serumniveauet og/eller clearance af LEV, men en anden undersøgelse viste, at kvinder havde 12 % højere LEV-eksponering end mænd. I den foreliggende undersøgelse kunne kun to patienter (en mand og en kvinde) sammenlignes, da blodprøverne fra dem blev indsamlet med samme tidsforskel (3,5 timer), hvor den kvindelige patient viste en højere koncentration af LEV sammenlignet med den mandlige patient. Dette kan skyldes forskellene i kropsvægt mellem de to køn (mænd er tungere), men på grund af det begrænsede antal sammenlignelige forsøgspersoner kunne der ikke drages nogen signifikante konklusioner med hensyn til virkningen af køn på LEV-serumniveauet. Radtke viste i sin undersøgelse (n = 391), at eventuelle forskelle i de farmakokinetiske parametre (hvis de er til stede) sandsynligvis er relateret til forskellene i kropsvægt hos de to køn og ikke viser nogen forskelle, når de normaliseres for kropsvægt.

I henhold til Pigeolet et al. (n = 524) har kropsvægt en statistisk signifikant virkning på den tilsyneladende plasmaclearance af LEV og dets fordelingsvolumen. En nedsættelse af kropsvægten fra 70 kg til 40 kg øgede LEV-eksponeringen med 16 %. I denne undersøgelse viste det sig også, at serumniveauerne var højere hos patienter på ≤60 kg sammenlignet med patienter på >60 kg, og korrelationen mellem serum-LEV-niveauerne og kropsvægt var ubetydeligt negativ i forhold til den, der blev set af Mathew et al. (r = 0.12)

I en undersøgelse (n = 24) blev det fundet, at alle farmakokinetiske parametre for både orale og flydende formuleringer af LEV var bioækvivalente, og at det derfor ikke er nødvendigt at justere dosis, hvis en patient skifter fra den ene formulering til den anden. I denne undersøgelse var alle patienter undtagen to på orale tabletter. Den eneste patient, der fik sirup, var ældre (73 år) og viste en højere koncentration af LEV, hvilket kunne skyldes alderen. På den anden side havde en anden patient (65 år) på intravenøs injektion en høj koncentration, hvilket også kunne skyldes alder eller en højere dosis. Derfor kunne der ikke drages nogen klar konklusion om formuleringernes virkning på serumkoncentrationen af LEV.

Alle patienter viste overholdelse af lægemiddelbehandlingen, da de havde påviselige niveauer af LEV i deres serum, men de overholdt måske eller måske ikke helt doseringsskemaet, da disse niveauer blev målt på forskellige tidspunkter fra lægemiddelindtagelsen og blodprøvetagningen og varierede meget med et interval på 0,4-102,2 µg/ml. Værdierne på den nederste side af dette interval ligger et godt stykke under det etablerede nedre trugområde for LEV (før den planlagte næste dosis) i de vestlige undersøgelser (12 µg/ml), mens patienterne stadig viser forbedring i deres anfaldsfrekvens.

Der blev ikke observeret nogen sammenhæng mellem det kliniske respons, der blev set hos vores patienter, og serumkoncentrationen af LEV. Dette lignede det, der blev set i undersøgelsen udført af Sheinberg et al. (n = 50), hvor 95 % af patienterne havde mere end 50 % reduktion af anfaldsfrekvensen; kun én patient havde øget anfaldsfrekvens, og to havde ingen ændring i anfaldsfrekvensen efter start af LEV.

Coadministration af enzyminducerende AED’er reducerede serumkoncentrationen af LEV sammenlignet med coadministration af neutrale AED’er, mens coadministration af VA øgede LEV-koncentrationen . Reduktionen i serumkoncentrationerne af LEV opstår på grund af stigningen i dets clearance (CL/F) ved samtidig brug af enzyminducerende AED’er, som har en inducerbar virkning på de enzymer (plasmaesteraser, hydrolaser), der er involveret i LEV-metabolismen. På den anden side er fedtforøgelse i forbindelse med øget fødeindtagelse en kendt bivirkning forårsaget af VA. Stigning i serumniveauet af LEV med VA sker på grund af ændring i kroppens vandsammensætning, da LEV opløses i vand. Fordelingsvolumen (V/F) af LEV mindskes ved VA.

Hirsch et al. (n = 629) viste, at døsighed og psykiatriske/adfærdsmæssige virkninger var de mest almindelige bivirkninger i forbindelse med LEV-brug. Sheinberg et al. fandt, at der ikke var nogen sammenhæng mellem serumkoncentrationer af LEV og bivirkninger. I denne undersøgelse fandt vi også, at de mest almindelige bivirkninger var somnolens og aggressivitet, og at de ikke kunne korreleres med serumkoncentrationerne af LEV.

Ingen patienter viste tegn på nogen toksicitet som psykose eller selvmordstendenser. Der findes ingen grænseværdi for serumkoncentrationer af LEV i litteraturen, over hvilken toksicitet forekommer. Kun tre patienter udviste serumniveauer af LEV over den øvre grænse for det terapeutiske interval (46 µg/ml). Da disse niveauer blev opnået med 3 timer (87,1 µg/ml), 3,5 timer (73,6 µg/ml) og 14 timer (102,2 µg/ml) mellem lægemiddelindtagelse og blodprøvetagning, tyder de måske ikke på toksiske niveauer, selv om det ikke var tilfældet.