Ekspedition 5Rediger
Besætningen på Expedition 5 blev opsendt den 5. juni 2002 om bord på STS-111 og dokkede op til den internationale rumstation den 7. juni 2002. Under sit seks måneders ophold på rumstationen installerede Whitson det mobile basissystem, S1-bjælkesegmentet og P1-bjælkesegmentet ved hjælp af rumstationens fjernmanipulatorsystem; hun udførte en rumvandring på 4 timer og 25 minutter i en russisk Orlan-rumdragt for at installere mikrometeoroideskærm på Zvezda-servicemodulet; og hun aktiverede og tjekkede Microgravity Sciences Glovebox, et nyttelaststativ i facilitetsklasse.
Whitson blev udnævnt til NASA’s første videnskabsofficer under sit ophold, og hun gennemførte 21 undersøgelser inden for humane biovidenskaber og mikrogravitationsvidenskab samt kommercielle nyttelastninger. Besætningen på Expedition 5 vendte tilbage til Jorden om bord på STS-113 den 7. december 2002. Whitson gennemførte sin første flyvning og loggede 184 dage, 22 timer og 14 minutter i rummet.
Ekspedition 16Rediger
Hendes anden mission, Ekspedition 16, blev opsendt den 10. oktober 2007 med Soyuz TMA-11. Sammen med sit Expedition 16-besætningsmedlem Yuri Malenchenko og rumflyvningsdeltager Yi So-yeon vendte hun tilbage til Jorden i Soyuz TMA-11 den 19. april 2008. Genindflyvningen var bemærkelsesværdig, fordi Sojuz’ fremdriftsmodul ikke kunne adskilles korrekt, og den efterfølgende “ballistiske genindflyvning”, som udsatte besætningen for kræfter, der var ca. otte gange større end tyngdekraften på Jordens overflade. Hun tilbragte 191 dage, 19 timer og 8 minutter i rummet på denne mission.
Den 18. december 2007 under den fjerde rumvandring på ekspedition 16 for at inspicere S4-stjernebords Solar Alpha Rotary Joint (SARJ) informerede jordholdet i Mission Control Whitson om, at hun med sin femte EVA var blevet den kvindelige astronaut med den største akkumulerede EVA-tid i NASA’s historie samt de fleste EVA’er. Tre timer og 37 minutter inde i rumvandringen overgik Whitson NASA-astronaut Sunita Williams med en samlet tid på det tidspunkt på 29 timer og 18 minutter. Ved afslutningen af Whitsons femte EVA, den 100. til støtte for samling og vedligeholdelse af ISS, blev Whitsons samlede EVA-tid 32 timer og 36 minutter, hvilket placerede hende på en 20. plads for den samlede EVA-tid. Hendes sjette rumvandring, også under ekspedition 16, bragte hendes kumulative EVA-tid op på 39 timer og 46 minutter, hvilket placerede hende på 23. pladsen for den samlede EVA-tid i november 2009.
Expedition 50/51/52Rediger
Peggy Whitson ankom til den internationale rumstation den 19. november 2016 på Ekspedition 50/51, som blev opsendt den 17. november 2016 fra Baikonur-kosmodromet i Kasakhstan. Hun blev kommandør for Expedition 51. Med opsendelsen af Expedition 50/51 med hende ombord blev Whitson i en alder af 56 år den ældste kvinde, der har fløjet i rummet. Under missionen slog hun rekorden for den samlede tid, som en amerikansk astronaut har tilbragt i rummet, idet hun overgik den tidligere rekord på 534 dage, som Jeff Williams havde sat. I begyndelsen af april 2017 blev hendes mission forlænget med yderligere 3 måneder på den internationale rumstation. Den 3. september vendte hun tilbage på et tidligere ledigt sæde i Soyuz-kapslen sammen med Jack Fischer fra NASA og Fyodor Yurchikhin fra Roscosmos.
I januar 2017 udførte Whitson sin syvende EVA. sammen med Expedition 50-kommandør Shane Kimbrough. Under EVA’en installerede de tre nye adapterplader og tilsluttede elektriske stik, som forberedte vejen til at udskifte ISS-batterierne. EVA’en varede 6 timer og 32 minutter. Whitson er nu indehaver af rekorden som den ældste kvindelige rumvandrer og har nu sammen med Sunita Williams rekorden for alle rumvandringer foretaget af en kvinde (syv). Efter afslutningen af den syvende EVA blev Whitsons kumulative EVA-tid 46 timer og 18 minutter, hvilket placerede hende på 13. pladsen for den samlede EVA-tid.
Den 24. april 2017 slog Whitson officielt rekorden for længst tid i rummet af en NASA-astronaut. Som følge heraf modtog hun et tv-transmitteret telefonopkald fra det ovale kontor fra USA’s præsident Donald Trump, præsidentens datter Ivanka og astronautkollega Kathleen Rubins. Da hun blev interviewet den dag, erklærede hun: “Det er faktisk en stor ære at slå en rekord som denne, men det er en ære for mig igen at repræsentere alle folkene hos NASA”.
Den 12. maj 2017 udførte Whitson sin niende EVA i karrieren sammen med Jack Fischer. Efter en kort forsinkelse på grund af utæt udstyr udskiftede de en flyelektronikboks på styrbords spær, der kaldes en ExPRESS Logistics Carrier (ELC), en opbevaringsplatform. Varigheden var 4 timer og 13 minutter, og det var den 200. EVA, der blev udført på ISS.
Den 23. maj 2017 udførte Whitson sin tiende EVA i karrieren sammen med Fischer. De udskiftede en backup multiplexer-demultiplexerenhed (MDM-enhed), som var gået i stykker den 20. maj 2017. Varigheden var 2 timer og 46 minutter, hvilket gjorde Whitsons kumulative EVA-tid til mere end 60 timer, hvilket placerer hende på tredjepladsen på listen over mest EVA-tid.
Den 1. juni 2017 overdrog Whitson kommandoen over den internationale rumstation til Fjodor Yurchikhin, som blev udnævnt til kommandør for Expedition 52, indtil han, Whitson og Jack Fischer vendte tilbage til Jorden om bord på Soyuz MS-04 i september 2017.
Whitson vendte tilbage til Jorden den 3. september 2017, efter at hun havde optjent i alt 665 dage i rummet i løbet af sin karriere. Denne total var mere tid i rummet end nogen anden kvinde på verdensplan og nogen anden amerikaner. Hun er placeret på ottendepladsen på listen over den samlede tid, hun har tilbragt i rummet. Varigheden af hendes ophold i rummet under ekspeditionerne 50/51/52 var 289 dage, 5 timer og 1 minut. I juni 2020 var Whitson gæst (sammen med to svindlere) i et afsnit af ABC-TV To Tell the Truth-udsendelsen, hvor Patti LaBelle korrekt valgte hende som den astronaut, der holder rekorden for tid i rummet.