For et århundrede siden var syfilis en stor trussel mod folkesundheden i Europa. Men i 1920’erne blev denne situation forbedret dramatisk med den vellykkede introduktion af de første antibakterielle lægemidler til bekæmpelse af sygdommen. Disse behandlinger var et resultat af Paul Ehrlichs forskning (Supplerende oplysninger S1 (boks)), som også modtog Nobelprisen (sammen med Elie Metchnikoff) for 100 år siden som anerkendelse af hans arbejde om immunitet. I lyset af dette 100-års jubilæum og den nuværende stagnation i de antibakterielle pipelines synes det at være på tide at reflektere over Ehrlichs banebrydende bidrag til kemoterapiens fødsel (se Ref. 1 for yderligere læsning).
Ehrlichs forskningskarriere begyndte med selektiv cellefarvning med farvestoffer, som gjorde det muligt for ham at identificere mastceller og de forskellige typer granulocytter. Sådanne undersøgelser førte ham til at formulere begrebet om molekyler, der specifikt binder sig til cellereceptorer; ligesom en nøgle, der kun kan åbne den lås, den er lavet til. Med Ehrlichs elskede latinske terminologi: Corpora non agunt nisi fixata (stoffer virker kun, når de er bundet). Nøgle-lås-princippet førte til sidekædeteorien om dannelse af antistoffer, som blev en hjørnesten i den nyopståede disciplin immunologi, hvilket blev anerkendt med Nobelprisen.
Derpå besluttede Ehrlich at tage små molekyler op igen, nu med det formål at finde en magisk kugle eller therapia sterilisans magna (stor steriliserende terapi) til at dræbe mikrobielle patogener. Under sit arbejde med farvestoffer havde Ehrlich testet virkningerne af methylenblåt på malariaplasmodier, og derfor søgte han først efter lægemidler mod parasitter. Sammen med sin postdoc, Shiga, valgte han afrikanske trypanosomer som mål og trypanrødt som lægemiddel, og han kunne hurtigt bevise princippet i 1904. Han noterede også det første eksempel på fremkomsten af resistens over for kemoterapi.
Ehrlich vendte dernæst sin opmærksomhed mod atoxyl, en arsenforbindelse, der allerede var blevet brugt til behandling af sovesyge i Afrika, som desværre havde blindhed som en uacceptabel bivirkning. Ehrlich erkendte imidlertid potentialet i kemiske modifikationer af atoxyl for at forbedre dets sikkerhed.
Schaudinn og Hoffmann havde identificeret det ætiologiske middel til syfilis, nu kendt som Treponema pallidum, i 1905, og, hvilket er vigtigt, Uhlenhuth og Salmon havde tidligere rapporteret, at atoxyl ikke kun er aktivt mod trypanosomer, men også mod fjerkræs-spiroketer. Ehrlich vejledte ekspertkemikere på Georg-Speyer-Haus-instituttet i Frankfurt til at syntetisere atoxylderivater til afprøvning i et high-throughput-system til screening for både antimikrobielle og uønskede bivirkninger på det tilstødende Institut for Eksperimentel Terapi, som han også ledede (Supplerende oplysninger S2 (boks)). Screening af derivater op til præparat 606 blev foretaget i mus, der var inficeret med trypanosomer, og da denne screening afslørede høj aktivitet, blev forbindelse 606 testet mod fjerkræspiroketer. Det gav en hurtig helbredelse, og Ehrlich vendte sig derfor mod sit ultimative mål:
Kort før opdagelsen af forbindelse 606 havde Uhlenhuth tilpasset T. pallidum til at give en kaninmodel, hvor forbindelse 606 viste sig at være meget effektiv. Det første kliniske forsøg med 50 patienter med syfilis i den sene fase med salvarsan (som Ehrlich havde navngivet forbindelse 606) blev gennemført i 1909 og endte med et imponerende positivt resultat.
Men efterhånden som salvarsan blev mere udbredt, blev der oftere rapporteret om bivirkninger, og Ehrlich led en periode med ydmygende beskyldninger. Ufortrødent analyserede han oprindelsen af bivirkningerne og fandt ud af, at lægemidlet hurtigt blev nedbrudt til giftige produkter, når det blev opløst i urent vand uden basificering, eller når den terapeutiske opløsning fik lov til at stå i luften. For at afhjælpe disse mangler lod Ehrlich salvarsan kemisk modificere for at fremstille en vandopløselig analog, som ikke krævede basificering, men som alligevel bevarede sin høje terapeutiske aktivitet. Efter at der var blevet fremstillet yderligere 300 derivater, viste forbindelse 914 (neosalvarsan) sig i 1912 at være sikker og aktiv – missionen var fuldført.
Ehrlich var heldig at have et institut med topkemikere og et institut, der var udstyret til dyreforsøg med høj kapacitet, til sin rådighed. Desuden eksisterede der et tæt forhold til Hoechst Company, som straks licenserede patenterne på lægemidlerne og producerede dem i store mængder til klinisk brug. Således blev hans forskning hurtigt omsat til et lægemiddel. Sådanne offentlig-private partnerskaber kunne bidrage til at fremskynde udviklingen af anti-infektiøse lægemidler i dag, hvilket er et presserende behov, hvis vi skal undgå risikoen for at falde tilbage til Ehrlichs præ-antibiotikatid.