Patanase næsespray

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Olopatadin er en histamin H1 -receptorantagonist. Den antihistaminiske aktivitet af olopatadin er blevet dokumenteret i isoleret væv,dyremodeller og mennesker.

Farmakodynamik

Hjertevirkninger

I en placebokontrolleret kardiovaskulær sikkerhedsundersøgelse fik 32 sunde frivillige personer 20 mg oral opløsning af olopatadin to gange dagligt i 14 dage (8 gange større daglig dosis end den anbefalede daglige dosis til nasal anvendelse). Den tematiske QTcF (QT korrigeret med Fridericia’s korrektionsmetode for hjertefrekvens)-ændring fra baseline var -2,7 msec og -3,8 msec for henholdsvis olopatadin og placebo. I dette studie havde 8 forsøgspersoner behandlet med olopatadin en QTcF-ændring fra baseline på 30 – 60 msec, 1 forsøgsperson havde en QTcF-ændring fra baseline større end 60 msec, og ingen forsøgspersoner havde QTcF-værdier større end 500 msec. 8 forsøgspersoner behandlet med placebo havde en QTcF-ændring fra baseline på 30 – 60 msec, ingen forsøgspersoner havde en QTcF-ændring fra baseline større end 60 msec, og ingen forsøgspersoner havde QTcF-værdier større end 500 msec. I en 12 måneders undersøgelse hos 429 patienter med flerårig allergisk rhinitis, der blev behandlet med PATANASE næsespray 2 spraysper næsebor to gange dagligt, blev der ikke observeret tegn på nogen effekt af olopatadinhydrochlorid på QT-forlængelse.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske egenskaber af olopatadin blev undersøgt efter administration ad nasal, oral, intravenøs og topisk okulær vej. Olopatadin udviste lineær farmakokinetik på tværs af de undersøgte ruter over et stort dosisinterval.

Absorption

Sunde forsøgspersoner: Olopatadin blev absorberet medindividuelle maksimale plasmakoncentrationer observeret mellem 30 minutter og 1 time efter to gange daglig intranasal administration af PATANASE næsespray. Den gennemsnitlige (± SD) steady-state peak plasmakoncentration (Cmax) af olopatadin var 16,0 ± 8,99 ng/mL. Den systemiske eksponering som indekseret ved arealet under kurven (AUC0-12) var i gennemsnit 66,0 ± 26,8 ng-h/mL. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af intranasalolopatadin er 57 %. Det gennemsnitlige akkumulationsforhold efter flere intranasaladministrationer af PATANASE næsespray var ca. 1,3.

Patienter med sæsonbetinget allergisk rhinitis (SAR): Systemeksponering af olopatadin hos SAR-patienter efter to gange daglig intranasaladministration af PATANASE næsespray var sammenlignelig med den, der blev observeret hos raske personer. Olopatadin blev absorberet med maksimale plasmakoncentrationer, der blev observeret mellem 15 minutter og 2 timer. Den gennemsnitlige steady-state Cmax var 23,3 ± 6,2 ng/mL og AUC0-12 var i gennemsnit 78,0 ± 13,9 ng-h/mL.

Distribution

Proteinbindingen af olopatadin var moderat med ca. 55 % i humant serum og uafhængig af lægemiddelkoncentrationen i intervallet fra 0,1 til 1.000 ng/mL. Olopatadin blev overvejende bundet til humanserumalbumin.

Metabolisme

Olopatadin metaboliseres ikke i vid udstrækning. Baseret på plasmametabolitprofiler efter oral indgivelse af olopatadin cirkulerer mindst seks mindre metabolitter i humant plasma.Olopatadin tegner sig for 77% af den samlede radioaktivitet i peakplasmaet, og allemetabolitter udgjorde < 6% tilsammen. To af disse er blevet identificeret som olopatadin-N-oxid og N-desmethyl olopatadin. I in vitro-undersøgelser medcDNA-udtrykte humane cytokrom P450-isoenzymer (CYP) og flavinholdige monooxygenaser (FMO) blev N-desmethyl olopatadin (Ml) dannelsen hovedsageligt katalyseret af CYP3A4, mens olopatadin N-oxid (M3) primært blev katalyseret afFMO1 og FMO3. Olopatadin i koncentrationer på op til 33 900 ng/mL hæmmede ikke in vitro-metabolismen af specifikke substrater for CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. Muligheden for, at olopatadin og dets metabolitter kan virke som induktorer af CYP-enzymer, er ikke blevet vurderet.

Elimination

Plasmaeliminationshalveringstiden for olopatadin er 8 til 12 timer. Olopatadin elimineres hovedsageligt gennem urinudskillelse. ca. 70 % af en oral dosis olopatadinhydrochlorid blev genfindes i urinen med 17 % i fæces. Af det lægemiddelrelaterede materiale, der genfindes inden for de første 24 timer i urinen, var 86 % uændret olopatadin, mens resten bestod af olopatadin N-oxid og N-desmethyl olopatadin.

Specialpopulation

Hepatisk svækkelse: Der blev ikke foretaget nogen specifik farmakokinetisk undersøgelse, der undersøgte virkningen af nedsat leverfunktion. Da metabolismen afolopatadin er en mindre eliminationsvej, er det ikke berettiget at justere doseringsskemaet for PATANASE næsespray hos patienter med nedsat leverfunktion.

Renal svækkelse: De gennemsnitlige Cmax-værdier forolopatadin efter intranasale enkeltdoser var ikke markant forskellige mellem raske forsøgspersoner (18,1 ng/mL) og patienter med let, moderat og svær nedsat nyrefunktionsevne (interval 15,5 til 21,6 ng/mL). Den gennemsnitlige plasma-AUC0-12 var to gange højere hos patienter med alvorlig nedsat funktionsevne (kreatininclearance < 30mL/min/1,73 m²). Hos disse patienter er de maksimale steady-state plasmakoncentrationer afolopatadin ca. 10 gange lavere end dem, der blev observeret efter højere orale doser på 20 mg to gange dagligt, som blev godt tolereret. Disse resultater indikerer, at der ikke er behov for justering af doseringsskemaet for PATANASE næsespray hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Genre: Den gennemsnitlige systemiske eksponering (Cmax og AUC0-12)hos kvindelige SAR-patienter efter gentagen indgift af olopatadin var henholdsvis 40 % og 27 % højere end de værdier, der blev observeret hos mandlige SAR-patienter.

Race: Virkningerne af race på olopatadins farmakokinetik er ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt.

Alder: Pædiatriske patienter i alderen 6 til 11 år: Den systemiske farmakokinetik af olopatadin, olopatadin N-oxid og Ndesmethyl olopatadin hos patienter i alderen 6 til 11 år blev karakteriseret ved hjælp af data fra 42 pædiatriske patienter, der fik PATANASE næsespray, ensprøjte pr. næsebor to gange dagligt i mindst 14 dage. Den gennemsnitlige Cmax (15,4 ± 7,3 ng/mL) af olopatadin var ca. 2 gange mindre end var sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne (78,0 ± 13,9 ng-h/mL). Cmax og AUC0-12 for olopatadin N-oxid var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos voksne. Cmax og AUC0-12 for N-desmethyl olopatadin er henholdsvis ca. 18 % og 37 % højere end den, der blev observeret hos voksne.

Pædiatriske patienter i alderen 2 til 5 år: Den systemiske farmakokinetik for olopatadin, olopatadin N-oxid og N-desmethylolopatadin blev karakteriseret ved hjælp af populationsfarmakokinetiske metoder anvendt på sparsomme data (ca. 5 prøver pr. patient) fra 66 pædiatriske patienter (2 til under 6 år), der fik indtaget halvdelen af den anbefalede voksendosis (1 spray pr. næsebor) af PATANASE næsespray to gange dagligt i mindst 14 dage. Den gennemsnitlige Cmax og AUC0-12 for olopatadin var henholdsvis 13,4 ± 4,6 ng/mL og 75,0 ± 26,4 ng*hr/mL. Den gennemsnitlige Cmax og AUC0-12 for olopatdin N-oxid og Ndesmethyl olopatadin svarede til den for patienter i alderen 6 til 11 år.

Undersøgelser af lægemiddelinteraktioner

Lægemiddelinteraktioner med inhibitorer af leverenzymer er ikke forventet, da olopatadin elimineres overvejende ved renal udskillelse.Olopatadin hæmmede ikke in vitro-metabolismen af specifikke substrater forCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 og CYP3A4. På baggrund af disse data forventes der ikke lægemiddelinteraktioner, der involverer P450-hæmning. På grund af den moderate proteinbinding af olopatadin (55 %) forventes der heller ikke lægemiddelinteraktioner gennem fortrængning fra plasmaproteiner.

Dyretoksikologi

Reproduktionstoksikologiske undersøgelser

Olopatadin var ikke teratogen i kaniner og rotter ved oraldoser på henholdsvis op til 400 eller 600 mg/kg/dag (ca. 1.400 og 1.000 gange MRHD for voksne på mg/m²-basis). Der blev dog observeret en stigning i antallet af levende fostre hos kaniner ved oraleolopatadindoser på 25 mg/kg (ca. 88 gange MRHD for voksne på amg/m²-basis) og derover, og hos rotter ved orale doser på 60 mg/kg (ca. 100 gange MRHD for voksne på mg/m²-basis) og derover. Hos rotter blev ungernes levedygtighed og kropsvægt reduceret på dag 4 post partum ved orale doser på 60 mg/kg (ca. 100 gange MRHD for voksne på mg/m²-basis) og derover, men der blev ikke observeret nogen effekt på levedygtigheden ved en dosis på 20 mg/kg (ca. 35 gange MRHD for voksne på mg/m²-basis).

Kliniske undersøgelser

Voksne og unge patienter på 12 år og derover

Virkningen og sikkerheden af PATANASE næsespray blev evalueret i tre randomiserede, dobbeltblinde, parallelgruppe, multicenter, placebo (vehikel næsespray)-kontrollerede kliniske forsøg af 2 ugers varighed hos voksne og unge patienter på 12 år og derover med symptomer på sæsonbestemt allergisk rhinitis. De tre kliniske forsøg blev gennemført i USA og omfattede 1 598 patienter (556 mænd og 1 042 kvinder) på 12 år og derover. I disse tre forsøg blev 587 patienter behandlet medPATANASE næsespray 0,6 %, 418 patienter blev behandlet med PATANASE næsespray0,4 %, og 593 patienter blev behandlet med vehikel-næsespray. Vurderingen af virkningen var baseret på patientens registrering af 4 individuelle næsesymptomer (tilstoppet næse, rhinoré, kløende næse og nysen) på en kategorisk sværhedsskala fra 0 til 3 (0 = fraværende, 1 = let, 2 = moderat, 3 = alvorlig) som reflekterende eller øjeblikkelige scorer. Ved refleksiv scoring skulle patienterne registrere symptomernes sværhedsgrad i løbet af de foregående 12 timer; ved øjeblikkelig scoring skulle patienterne registrere symptomernes sværhedsgrad på tidspunktet for registreringen. Det primære effektmål var forskellen i forhold til placebo i den procentvise ændring fra baseline i gennemsnittet af morgen- og aftenreflekterende total næsesymptomscore (rTNSS) i gennemsnit for den 2-ugers behandlingsperiode. I alle 3 forsøg udviste patienter, der blev behandlet medPATANASE næsespray, to sprays pr. næsebor, to gange dagligt, et statistisk signifikant større fald i rTNSS sammenlignet med vehiclenasal spray. Resultaterne for rTNSS fra to repræsentative forsøg er vist i tabel 3.

Tabel 3: Gennemsnitlig Reflective Total Nasal Symptom Score(rTNSS) hos voksne og unge patienter med sæsonbestemt allergisk rhinitis

	Behandling	N	Baseline	Forandring fra baseline	Difference fra placebo
					Stimat	95% CI	p-værdi
Studie 1	PATANASE Nasal Spray 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE Næsespray 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Vejle næsespray		191	8,75	-2,67
Studie 2		PATANASE næsespray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Nasal Spray 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicle Nasal Spray	223	9.07	-1,92

Disse øjne og rindende øjne blev evalueret som sekundære endepunkter, men øjenrødme blev ikke evalueret. I to af studierne havde patienter, der blev behandlet med PATANASE næsespray, signifikant større fald i de reflekterende symptomscorer for kløende øjne og rindende øjne sammenlignet med vehikel-næsespray.

I 2-ugersforsøgene med sæsonbestemt allergi blev virkningstidspunktet også evalueret ved øjeblikkelig TNSS-vurdering to gange dagligt efter den første dosis af forsøgsmedicinen. I disse forsøg blev virkningsdebut set efter 1 dags dosering. I disse undersøgelser blev patienter med sæsonbestemt allergisk rhinitis udsat for høje niveauer af pollen i en miljøeksponeringsenhed og derefter behandlet med enten PATANASE næsespray eller en næsespray, to sprays i hvert næsebor, hvorefter de selvrapporterede deres allergisymptomer hver time som øjeblikkelige scorer for de efterfølgende 12 timer. PATANASE næsespray 0,6 % viste sig at have et virkningsdebut på 30 minutter efter dosering i den miljømæssige eksponeringsenhed.

Pædiatriske patienter i alderen 6 til 11 år

Der var 3 kliniske forsøg af 2 ugers varighed med olopatadin næsespray til patienter i alderen 6 til 11 år med sæsonbestemt allergisk rhinitis. Effektiviteten af Patanase næsespray blev evalueret i 2 af de 3 forsøg. Et af de 2 forsøg, der viste effekt, var et randomiseret, dobbeltblindet, parallelgruppe, multicenter, placebokontrolleret klinisk forsøg af 2 ugers varighed, der omfattede 1 188 børn i alderen 6 til < 12 år med sæsonbestemt allergisk rhinitis. Vurderingen af virkningen var baseret på patientens/pårørendes registrering af 4 individuelle næsesymptomer (næsesvulst, rhinoré, kløende næse og nysen) på en 0 til 3 kategorisk alvorlighedsskala (0 = fraværende, 1 = let, 2 = moderat, 3 = alvorligt) som reflekterende eller øjeblikkelige scorer. Den reflekterende scoring omfattede symptomernes sværhedsgrad i løbet af de foregående 12 timer, mens den øjeblikkelige scoring omfattede symptomernes sværhedsgrad på tidspunktet for registreringen. Det primære effektmål var forskellen i forhold til placebo i den procentvise ændring fra baseline i gennemsnittet af patientens/pårørendes rapporterede morgen- og aftenscore for reflekterende samlede nasale symptomer (rTNSS) i gennemsnit for den 2-ugers behandlingsperiode. Patienter, der blev behandlet medPATANASE næsespray, 1 eller 2 sprays pr. næsebor to gange dagligt, havde statistisk signifikant større fald i rTNSS sammenlignet med vehikel-næsespray.Resultaterne for rTNSS er vist i tabel 4.

Tabel 4: Gennemsnitlig refleksiv total næsesymptomscore (rTNSS) hos pædiatriske patienter med 6-11 år med sæsonbestemt allergisk rhinitis

Behandling	N	Baseline	Forandring fra baseline	Forskel fra placebo
				Stimat	95% CI	p-værdi
PATANASE Nasal Spray 0.6%, 1 spray pr. næsebor to gange dagligt	294	8,99	-2,24	-0,55		(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle Næsespray, 1 spray pr. næsebor to gange dagligt	294	9,09	-1.7

Disse øjne og rindende øjne blev evalueret som sekundære endepunkter i samme undersøgelse, men øjenrødme blev ikke evalueret. Patienter, der blev behandlet med PATANASE næsespray, havde signifikant større fald i de reflekterende symptomscorer for kløende øjne og rindende øjne sammenlignet med vehikel-næsespray.