OMIM Entry – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEXT

Der anvendes et taltegn (#) ved denne post, fordi Potocki-Lupski syndromet (PTLS) er et sammenhængende gensyndrom forårsaget af en duplikation af kromosom 17p11.2.

Se også Smith-Magenis syndrom (SMS; 182290), som er forbundet med den reciprokke deletion af kromosom 17p11.2 og viser overlappende kliniske træk.

Potocki-Lupskis syndrom er en udviklingsforstyrrelse, der er karakteriseret ved hypotoni, manglende trivsel, mental retardering, gennemgribende udviklingsforstyrrelser og medfødte anomalier. Alle rapporterede tilfælde er forekommet sporadisk uden skævhed i forældrenes oprindelse af rearrangementer. De fleste duplikationer er 3,7 Mb store og kan kun identificeres ved array-analyse af komparativ genomisk hybridisering (CGH). Ca. 60 % af PTLS-patienterne har en mikroduplikation af kromosom 17p11.2, der er reciprok med den almindelige tilbagevendende 3,7 Mb-mikrodeletion i SMS (sammenfatning af Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) beskrev 2 ubeslægtede mænd med udviklingsforsinkelse og lette dysmorfiske ansigtstræk forbundet med duplikation af 17p11.2. Omfanget af den duplikerede region blev bestemt ved hjælp af enkeltkopierede DNA-sonder og blev bekræftet ved fluorescens in situ-hybridisering. Brown et al. (1996) rejste spørgsmålet om, hvorvidt der var tale om en reciprok deletion af Smith-Magenis-syndromet.

Potocki et al. (2000) rapporterede 7 ubeslægtede patienter, der blev evalueret for udviklingsforsinkelse, og som havde de novo-duplikeringer af den samme region, der var slettet i SMS. De kliniske træk omfattede mild mental retardering, adfærdsafvigelser såsom opmærksomhedsunderskud, hyperaktivitet og autisme, kort statur og tandafvigelser såsom malocclusion og overbelastede tænder. To patienter havde dysmorfiske ansigter med trekantede ansigter, glat filtrum, højbøjet gane, frontalbukning og hypoplasi i under- og overkæbe. En tredje patient havde en submucøs ganespalte og en bifid uvula. Generelt var fænotypen dog mindre alvorlig end den, der ses ved SMS-deletionssyndromet.

Potocki et al. (2007) udførte systematiske tværfaglige kliniske evalueringer i en delmængde af 10 forsøgspersoner, herunder 1 forsøgsperson, som havde den mindste duplikation, der var identificeret til den tid. Ud over udviklingsforsinkelse, sprogforstyrrelser og kognitiv svækkelse var de hyppigste kliniske træk ved PTLS hypotoni, dårlig ernæring og manglende trivsel i spædbarnsalderen, oral-faryngeal dysfagi, autistiske træk, obstruktiv og central søvnapnø, strukturelle kardiovaskulære abnormiteter, elektroencefalogram (EEG)-abnormaliteter og hypermetropi. Funktioner, der blev rapporteret hos mere end 50 % af patienterne med den reciprokke SMS-deletion, blev ikke observeret eller blev kun sjældent set i duplikation 17p11.2-syndromet, herunder kortvoksenhed, hørenedsættelse, otolaryngologiske abnormiteter, oftalmiske abnormiteter såsom myopi og iris hamartomata, genitourinære og/eller renale anomalier, klinisk signifikant skoliose og hyperkolesterolæmi. Potocki et al. (2007) antydede, at langt størstedelen af PTLS-patienterne viste træk af autistisk spektrumforstyrrelse.

Greco et al. (2008) rapporterede 3 piger med PTLS og de novo duplikation af kromosom 17p11.2. De kliniske træk omfattede neonatal hypotoni, manglende trivsel og alvorlig sprogforsinkelse. Der var variable dysmorfiske træk, herunder trekantet ansigt, mikrocefali, trigonocefali, hypertelorisme og fladt philtrum. Fælles træk var bred næsebro, epikantale folder, strabisme, stor mund, brede tredje phalanges på hænderne og øget afstand mellem første og anden tå. Kognitive tests viste henholdsvis alvorlig, moderat og let mental retardering. I modsætning til resultaterne fra Potocki et al. (2007) havde ingen af de 3 piger træk af autisme i henhold til flere specifikke diagnostiske skalaer.

Franciskovich et al. (2020) foretog en journalgennemgang af 37 personer i alderen 4 til 37 år med PTLS for at vurdere prævalensen og ætiologien af kortvoksenhed. Ni af de 37 personer havde kort statur, og væksthormonmangel (GH; 139240) blev diagnosticeret hos 2 af dem på grundlag af laboratorieundersøgelser. Seks ud af 8 patienter med kort statur, der blev testet, viste sig at have forsinket knoglealder. Fem af de 9 patienter blev behandlet med GH-behandling, herunder de 2, der havde GH-mangel, og alle 5 havde en forbedring af den lineære vækst. De patienter, der ikke blev behandlet med GH, forblev under 2 standardafvigelser for højde. En af patienterne med væksthormonmangel fik foretaget en MRT af hjernen, som viste en lille hypofyse, ektopisk posteriort hypofysevæv og en fraværende hypofysestængel. Denne patient havde også binyrebarkinsufficiens og hypoglykæmi. Franciskovich et al. (2020) konkluderede, at væksthormonmangel er et klinisk træk ved PTLS, der kan optræde med eller uden hypoglykæmi og andre hypofyseabnormaliteter, og de anbefalede at overveje en endokrinologisk vurdering af personer med PTLS, der har kort statur, som ikke på anden måde kan tilskrives dårlig ernæring, gastroøsofageal refluks eller hypotoni.

Ved hjælp af pulsed field gel electrophoresis (PFGE) identificerede Potocki et al. (2000) et unikt junction-fragment, af samme tilsyneladende størrelse, hos hver patient med multiple medfødte anomalier og mental retardering, som de undersøgte. Yderligere molekylære analyser tydede på, at de novo 17p11.2-duplikationen fortrinsvis var af faderlig oprindelse, at den opstod som følge af ulige crossing-over på grund af homolog rekombination mellem flankerende gentagelsesgenklynger og sandsynligvis repræsenterer det reciprokke rekombinationsprodukt af SMS-deletionen.

Potocki et al. (2007) rapporterede de molekylære analyser af 35 personer med dup(17)(p11.2p11.2). Af disse forsøgspersoner havde 22 en “almindelig” duplikation (ca. 3,7 Mb), og 13 havde ikke-tilbagevendende duplikationer, der varierede i størrelse fra 1,3 til 15,2 Mb, som bestemt ved flere uafhængige molekylære assays.

Zhang et al. (2010) identificerede en ualmindelig tilbagevendende 5 Mb-duplikering på kromosom 17p11.2 i 2 (2,7%) af 74 patienter med PTLS, herunder 35 af dem var ikke blevet karakteriseret på molekylært niveau. Denne duplikation var den reciprokke af en ualmindelig 5-Mb-deletion, der blev fundet hos SMS-patienter (Shaw et al., 2004). Den duplikerede region omfattede hele den fælles 3,7-Mb-duplikering, og PTLS-patienterne viste ikke yderligere kliniske træk. Yderligere analyser viste, at duplikationerne delte det samme rekombinationshotspot med den gensidige SMS-associerede deletion og opstod i nærheden af et for nylig afgrænset allelisk homolog rekombination (AHR) hotspot-associeret sekvensmotiv. Blandt de resterende ukarakteriserede PTLS-patienter, der blev undersøgt af Zhang et al. (2010), havde 25 den fælles 3,7 Mb-duplikation, og 8 havde ikke-recurrente duplikationer med kontinuerlig kopianalgsforøgelse, der varierede i størrelse fra 0,41 til 13,3 Mb. Fire (50 %) af de 8 ikke-recurrente duplikationer havde komplekse 17p-rearrangementer, der var forbundet med replikationsbaserede mekanismer. Sammen med tidligere rapporterede PTLS-duplikationer, der repræsenterer i alt 74 tilfælde, konkluderede Zhang et al. (2010), at 50 (67,6%) har almindelige tilbagevendende duplikationer, 2 (2,7%) har ualmindelige tilbagevendende duplikationer, og 22 (29,7%) har ikke-tilbagevendende duplikationer. Således er ca. 70 % af PTLS-duplikationer tilbagevendende og opstår ved NAHR-mekanismen. Det mindste område med overlapning blev reduceret til 125 kb på kromosom 17p11.2, som omfattede RAI1-genet (607642), hvilket tyder på, at dette gen er hovedansvarligt for fænotypen.

Kaminsky et al. (2011) præsenterede den hidtil største case-kontrolundersøgelse af kopinummervarianter, der omfattede 15.749 tilfælde af International Standards for Cytogenomic Arrays og 10.118 offentliggjorte kontroller, med fokus på tilbagevendende deletioner og duplikationer, der involverede 14 regioner med kopinummervarianter. Sammenlignet med kontroller var 14 deletioner og 7 duplikationer signifikant overrepræsenteret i tilfælde, hvilket gav en klinisk diagnose som patogen. 17p11.2-duplikationen blev identificeret i 15 tilfælde og ingen kontroller med en p-værdi på 0,0008 og en hyppighed på 1 ud af 1050 tilfælde.

Potocki et al. (2000) stillede oprindeligt den hypotese, at patienter med 17p11.2-duplikering ikke kom til lægelig behandling på grund af deres mildere fænotype. Imidlertid afslørede resultaterne af Potocki et al. (2007), at disse patienter kan have betydelige medicinske sygdomme samt neuroadfærdsmæssige abnormiteter, der, bortset fra udviklingsforsinkelsen, kan forblive ubemærket indtil senere i barndommen eller barndommen. Potocki et al. (2007) foreslog, at de fleste patienter sandsynligvis unddrager sig en ætiologisk diagnose på grund af begrænsningerne ved konventionelle cytogenetiske analyser.

Nonallel homologe rekombination mellem regionsspecifikke low-copy repeats (LCR’er) (også kendt som “segmentale duplikationer”) er en væsentlig årsag til DNA-rearrangementer, der er forbundet med mange genomiske lidelser (Stankiewicz og Lupski, 2002). Den proximale korte arm af kromosom 17 er særlig rig på LCR’er og er et regionalt locus for 4 genomiske lidelser: Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A; 118220); arvelig neuropati med risiko for trykpalser (HNPP; 162500); Smith-Magenis syndrom (182290); og 17p11.2 duplikationssyndromet (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analyserede haplotyperne i 14 familier af patienter med SMS og 6 familier af patienter med duplikation af samme region ved hjælp af mikrosatellitmarkører, der direkte flankerede de fælles deletionsbrudpunkter for SMS. Dataene viste, at deletionen og dens gensidige duplikation af kromosom 17p11.2 skyldes ulige meiotiske crossovers formidlet gennem nonallelisk homolog rekombination (NAHR), der sker via både interchromosomale og intrachromosomale udvekslingsbegivenheder mellem de proximale og distale SMS-repeats. Der syntes ikke at være nogen bias af forældrenes oprindelse i forbindelse med fælles SMS-deletioner og de gensidige duplikationer.

Bi et al. (2003) rapporterede et rekombinationshotspot, der var forbundet med både den fælles SMS-deletion og den reciprokke duplikation, dup(17)(p11.2p11.2), hvilket viste gensidigheden af crossover-hændelserne, som det var blevet påvist for HNPP og CMT1A.

Liu et al. (2011) samlede 2 patientkohorter med gensidige genomiske lidelser, deletionsassocieret Smith-Magenis syndrom og duplikationsassocieret Potocki-Lupski syndrom. Ved at vurdere hele spektret af rearrangementstyper fra de 2 kohorter fandt Liu et al. (2011), at komplekse rearrangementer (med mere end 1 brudpunkt) er mere udbredt i copy-number gains (17,7 %) end i copy-number losses (2,3 %), en observation, der understøtter en rolle for replikative mekanismer i dannelsen af komplekse rearrangementer. Interessant nok for ikke-alleliske homologe rekombinationsmedierede tilbagevendende omlægninger viste Liu et al. (2011), at crossover-frekvensen er positivt forbundet med den flankerende lavkopierede gentagelseslængde (LCR) og omvendt påvirket af inter-LCR-afstanden. For at forklare dette foreslog de, at sandsynligheden for ektopisk kromosomsynapsis øges med øget LCR-længde, og at ektopisk synapsis er en nødvendig forløber for ektopisk crossing-over.

Potocki-Lupski-syndromet var det første forudsagte reciprokke mikroduplikationssyndrom, der blev beskrevet, idet det er den homologe reciprokke rekombination af Smith-Magenis-syndromets mikrodeletion del(17)(p11.2p11.2). Da den cytogenetiske nomenklatur kan være besværlig, når den anvendes til at henvise til de berørte personer, foreslog Potocki et al. (2007), at 17p11.2-mikroduplikationssyndromet omtales med eponymet “Potocki-Lupski-syndrom” (PTLS).

Mus med en heterozygot duplikation, Dp(11)17, af den region på musekromosom 11, der er syntenisk med det menneskelige kromosom 17, er undervægtige og udviser adfærdsanomalier såsom nedsat kontekstuel frygtkonditionering (Walz et al. (2003, 2004))). Walz et al. (2006) genererede sammensatte heterozygote mus med en Dp(11)17-allel og en nul Rai1 (607642)-allel, hvilket således resulterede i normal disomisk gendosering af Rai1. Normal Rai1-dosering reddede mange af de fænotyper, der blev observeret hos heterozygote Dp(11)17-mus, herunder normalisering af kropsvægt og delvis normalisering af adfærd. Fænotypen blev reddet på trods af ændret trisomisk kopiantal af de andre ca. 18 gener i regionen. Walz et al. (2006) konkluderede, at duplikering af Rai1 er ansvarlig for nedsat kropsvægt i Dp(11)17-mus, og at Rai1 er et dosisfølsomt gen, der er involveret i kontrol af kropsvægt og komplekse adfærdsreaktioner.

Molina et al. (2008) fandt, at PTLS-musemodellen, Dp(11)17/+, rekapitulerede nogle af de fysiske og neuroadfærdsmæssige fænotyper, der er til stede hos patienterne. Dp(11)17/+ hanmus udviste normal adfærd i hjemmeburet med undtagelse af nedsat vokalisering under håndtering og nedsat redeadfærd sammenlignet med vildtype-musene. Dp(11)17/+-mus viste også øget angst, øget dominerende adfærd i specifikke tests, en subtil forringelse af præferencen for et socialt mål i forhold til et livløst mål og en forringet reaktion på social nyhed. Disse adfærdsmønstre blev fortolket som repræsenterende autistiske træk hos mennesker. Dp(11)17/+-musene havde lavere kropsvægt og lavere hjernevægt ved 3 måneders alderen sammenlignet med wildtype, selv om procentdelen af hjernevægten i forhold til den samlede vægt var højere hos de transgene mus. Genekspressionsarrayanalyse og PCR-undersøgelser viste overekspression af flere gener, herunder Rai1, i hippocampus hos de transgene mus. Dataene viste også, at kandidatgener, der påvirker adfærd, ikke kun omfattede de fleste af de duplikerede gener, men også normalt kopierede gener, der flankerede det manipulerede interval.