OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLATED; IH

TEXT

Isolated hemihyperplasia er en abnormitet i celleproliferationen, der fører til asymmetrisk overvækst af en eller flere regioner af kroppen. Udtrykket “hemihyperplasi” har erstattet udtrykket “hemihypertrofi” for nøjagtigt at beskrive den forøgelse af celletallet, der findes hos disse patienter. Forekomsten af isoleret hemihyperplasi anslås til at være 1 ud af 86 000. Idiopatisk hemihypertrofi er forbundet med en øget risiko for embryonale kræftformer i barndommen, især Wilms-tumor (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme et al. (1998) gav en anatomisk klassifikation af hemihyperplasi: Kompleks hemihyperplasi er involvering af halvdelen af kroppen, herunder mindst 1 arm og 1 ben; de berørte dele kan være contralaterale eller ipsilaterale. Simpel hæmihyperplasi omfatter et enkelt lem. Se også facial hemihyperplasi (133900).

Og selv om isoleret hemihyperplasi er en særskilt klinisk enhed, kan den også forekomme som et træk ved overvækst syndromer, herunder Beckwith-Wiedemann syndrom (BWS; 130650), neurofibromatose (NF1; 162200), Proteus syndrom (176920) og Klippel-Trenaunay-Weber syndrom (149000) (Shuman et al., 2006).

Der er flere tidlige rapporter om familiær hemihypertrofi (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph og Norvold, 1944; Rudolph og Norvold, 1944; Morris og MacGillivray, 1955). Nogle af disse patienter havde dog yderligere fund, hvilket tyder på, at ikke alle familierne havde isoleret hemihyperplasi (Heilstedt og Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) beskrev påvirket bror og søster og registrerede, at deres onkel af moderen skulle have haft det ene ben længere end det andet siden barndommen. De gennemgik 6 andre eksempler på familiær forekomst med eksempler på på hinanden følgende generationer ramt.

Meadows et al. (1974) rapporterede om udvikling af Wilms-tumor hos 3 børn af en kvinde med medfødt hemihypertrofi. Frota-Pessoa (1979) rapporterede om en ikke-konsanguin polsk-brasiliansk familie med mulig involvering hos bedstefar, mor, moderen og moderens søster og barnebarn.

Viljoen et al. (1984) rapporterede 11 ikke-relaterede individer med med medfødt idiopatisk hemihypertrofi defineret som ensidig overvækst af kroppen konstateret ved fødslen. Overvæksten var venstresidig hos 8 og højresidig hos 3. Alle undtagen 1 patient havde lav eller lav normal intelligens. Tre patienter havde krampeanfald, og 1 patient havde hver en ufordelt testikel, inguinalhernie, kommunikerende hydrocephalus, bicuspid aortaklap og Cushings syndrom. Der var ingen forskel i knoglealder mellem de hypertrofierede og normale dele, og de relative kropsproportioner forblev de samme under væksten. Der blev ikke erkendt nogen genetiske eller andre ætiologiske faktorer i denne serie.

Stoll et al. (1993) rapporterede 12 patienter med hemihypertrofi. En patient havde nogle træk af McCune-Albright syndrom (174800) og 2 havde Silver-Russell syndrom (180860). De resterende 9 patienter havde idiopatisk isoleret hemihypertrofi. Der var 1 familiær forekomst hos en mor og en datter. Kroppens symmetri var uændret under væksten, og ortopædiske problemer, især skoliose, komplicerede nogle tilfælde. Højre og venstre side var stort set lige påvirket; lemmernes længdeforskelle varierede fra 1 til 6 cm. En patient udviklede et nefroblastom.

I en prospektiv multicenterundersøgelse af 168 børn med isoleret hemihyperplasi fandt Hoyme et al. (1998), at 9 børn udviklede tumorer, hvilket gav en samlet incidens på 5,9 %. Tumorerne var af embryonal oprindelse svarende til dem, der blev konstateret ved andre overvækstforstyrrelser: 4 unilaterale Wilms-tumorer, 2 bilaterale Wilms-tumorer, 2 binyrebarkcellekarcinomer, 1 hepatoblastom og 1 leiomyosarcoma i tyndtarmen.

I forbindelse med en gennemgang af deres erfaringer med 18 patienter med en henvisningsdiagnose for Proteus syndrom fandt Biesecker et al. (1998), at Proteus syndrom ofte forveksles med hemihyperplasi. De definerede en særskilt undertype af hæmihyperplasi med statisk eller let progressiv hæmihyperplasi og multiple lipomata. De omtalte dette som hemihyperplasi-multipel lipomatose-syndromet og foreslog, at denne foreløbige betegnelse kan vise sig at være en nyttig beskrivelse for en gruppe af patienter, der viser moderate abnormiteter med asymmetri og overvækst med subkutane lipomata. Manifestationerne hos alle undtagen en af disse patienter var relativt stabile fra barndom til præadolescens. En person viste tegn på alvorlig progressiv lipomatose i sine første 2 leveår.

Van den Akker et al. (2002) rapporterede om en 19-årig kvinde med medfødt hæmihypertrofi i højre side, som udviklede bilaterale benigne fæokromocytomer. Det første fæokromocytom var på højre side og udviklede sig i en alder af 12 år; det andet var på venstre side og udviklede sig i en alder af 17 år. Den højre binyrebark viste nodulær hyperplasi. Hun havde også et fibroadenom i højre bryst i en alder af 11 år. Selv om der ikke var nogen klare yderligere beviser for et associeret syndrom, foreslog forfatterne, at denne patients symptomer kunne være en del af et spektrum af Beckwith-Wiedemanns syndrom, selv om der ikke blev fundet nogen BWS-specifikke genfejl.

Slavotinek et al. (2003) beskrev en familie, hvor propositus havde overvækst i venstre side af brystet i forhold til højre side, og hans mor havde overvækst, der involverede hendes venstre ben. Forstørrelsen blev konstateret i den tidlige ungdomsårgang hos begge familiemedlemmer. Propositus og hans mor havde forhøjet fødselsvægt, men opfyldte ikke de diagnostiske kriterier for Beckwith-Wiedemanns syndrom eller havde fysiske anomalier, der var forenelige med en syndromisk form for hyperplasi. Slavotinek et al. (2003) gennemgik tidligere rapporterede familiære tilfælde af ikke-syndromisk hyperplasi og konkluderede, at der ikke er nogen kliniske træk, der adskiller familiære fra ikke-familiære tilfælde.

Heilstedt og Bacino (2004) rapporterede om en tunesisk familie, hvor 3 kusiner og kusiner på mødrene og deres bedstefar på mødrene side havde isoleret hemihyperplasi. Forbindelsespersonen var et 2-årigt barn, som havde hyperplasi af højre øvre og nedre ekstremiteter. Længden og diameteren af højre ben og kalv var henholdsvis 3 cm længere og 3 cm større i forhold til venstre. Der var ingen andre anomalier, men barnet udviklede Wilms-tumor i en alder af 2 år. To kusiner til probandens moderkusiner og morfaren fra moderen havde også isoleret hemihyperplasi. Der blev ikke påvist nogen cytogenetiske abnormiteter i 11p15-regionen hos de 2 undersøgte patienter. Heilstedt og Bacino (2004) foreslog autosomal dominant arvelighed med ufuldstændig penetrans og postulerede en imprintingdefekt af det moderligt afledte kromosom hos bedstefaderen.

Hemi-3 syndrom

Nudleman et al. (1984) rapporterede 3 ubeslægtede piger med, hvad de anså for at være en undertype af hemihypertrofi, betegnet hemi-3 syndromet, som også viste hemihypæstesi, hemiarefleksi og skoliose. I den forstørrede del var musklerne øget i størrelse og styrke; knoglerne var øget i tykkelse, men ikke i længde. Hypertrofi involverede en side eller kvadrant, til venstre i alle 3, idet ansigtet blev skånet. Den neurologiske defekt var stationær, men skoliosen, som var konveks til venstre, var progressiv og krævede behandling. Desuden havde 1 patient en lumbale myelomeningocele, og alle 3 havde en familiehistorie med andre neuralrørsdefekter (NTD; 182940). Forfatterne foreslog, at hemi-3 syndromet er en manifestation af neuralrørsdefekter, som er en del af et spektrum af genetisk og embryologisk relaterede CNS-malformationer med multifaktoriel arvelighed.

Mannens et al. (1987) undersøgte en familie i 3 generationer med hemihypertrofi og et tilfælde af Wilms-tumor. Ved hjælp af 6 forskellige RFLPs af kromosom 11p fandt de, at en kombination af alleler var samregistreret med hemihypertrofi i denne familie.

West et al. (2003) beskrev et par kvindelige monozygote tvillinger, der var diskordante for isoleret hemihypertrofi, og viste mosaisk faderlig uniparental disomi for 11p15 hos den ramte tvilling. De foreslog, at isoleret hemihypertrofi i virkeligheden er en del af spektret af fænotyper ved Beckwith-Wiedemanns syndrom, som er kortlagt til 11p15.5. Desuden foreslog de, at postzygotisk rekombination, der resulterer i uniparental disomi for 11p15, er en af de mekanismer, der er ansvarlig for uoverensstemmelse i fænotype mellem monozygote tvillinger.

Martin et al. (2005) udførte methyleringsundersøgelser af LIT1- (604115) og H19- (103280) generne på kromosom 11p hos 27 børn med isoleret hemihyperplasi. Otte børn (29,6 %) havde en defekt i methyleringen af 1 eller begge af disse gener, hvilket understøttede forfatternes hypotese om, at disse epigenetiske ændringer kan resultere i en fænotype, der adskiller sig fra typisk BWS.

Idiopatisk hæmihypertrofi er forbundet med øget risiko for embryonale kræftformer i barndommen. Niemitz et al. (2005) sammenlignede de konstitutionelle epigenetiske ændringer, der er forbundet med idiopatisk hemihypertrofi, med dem, der var blevet velkarakteriseret i BWS, især ændringerne i imprintede gener på 11p15. De fandt, at hyppigheden af hypermethylering af H19 hos børn med idiopatisk hemihypertrofi og Wilms-tumor, 20 % (3/15), var signifikant lavere end hyppigheden hos børn med BWS og Wilms-tumor, 79 % (11/14; P = 0,0028). Disse resultater indikerede, at børn med IH og Wilms-tumor har forskellige konstitutionelle epigenotyper fra børn med BWS og Wilms-tumor.

Shuman et al. (2006) fandt, at 8 (16%) af 51 patienter med isoleret hemihypertrofi havde faderlig uniparental disomi af 11p15, 3 (6%) havde hypomethylering ved KCNQ10T1 (LIT1), og ingen havde hypomethylering ved H19. Der var tegn på somatisk mosaikisme i alle 8 tilfælde af uniparental disomi. Fire (50 %) af de 8 patienter med uniparental disomi havde tumorer, mens kun 6 (15 %) af de 40 patienter uden molekylære forandringer havde tumorer. Resultaterne tyder på, at uniparental disomi på 11p15 hos patienter med isoleret hemihypertrofi giver en høj tumorrisiko. To af de 8 patienter med uniparental disomi blev undfanget ved hjælp af assisterede reproduktionsteknologier; forfatterne postulerede, at disse metoder kan påvirke hastigheden af somatisk rekombination under den embryonale udvikling.