Den tidlige historie i New Orleans var præget af en uafbrudt vækst. Ved folketællingen i 1850 var New Orleans den sjettestørste by i USA med en befolkning på 168.675 indbyggere. Det var den eneste by i Sydstaterne med over 100.000 indbyggere. I 1840 havde New Orleans det største slavemarked i landet, hvilket i høj grad bidrog til byens velstand. I årene førbellum blev to tredjedele af de mere end en million slaver, der flyttede fra det øvre syd i tvangsmigration til det dybe syd, taget i slavehandel. Det anslås, at slaverne genererede en hjælpeøkonomi, der blev vurderet til 13,5 procent af prisen pr. person og genererede titusindvis af milliarder af dollars gennem årene.
Antebellum New Orleans var det kommercielle hjerte i det dybe syd, hvor bomuld udgjorde hele halvdelen af den anslåede eksport på 156.000.000 dollars (i 1857 dollars), efterfulgt af tobak og sukker. Over halvdelen af al den bomuld, der blev dyrket i USA, passerede gennem havnen i New Orleans (1,4 millioner baller), hvilket var hele tre gange så meget som i den næststørste havn i Mobile. Byen kunne også prale af en række føderale bygninger, herunder New Orleans Mint, en filial af United States Mint, og U.S. Custom House.
Louisiana stemte for at løsrive sig fra Unionen den 22. januar 1861. Den 29. januar mødtes udtrædelseskonventet igen i New Orleans (det havde tidligere holdt møde i Baton Rouge) og vedtog en bekendtgørelse, der tillod forbundsansatte at forblive på deres poster, men som ansatte i staten Louisiana. I marts ratificerede Louisiana forfatningen for de konfødererede stater. New Orleans Mint blev beslaglagt; den blev i 1861 brugt til at fremstille konføderationens mønter, især halvdollars. Da stemplerne ikke blev ændret, kan disse ikke skelnes fra 1861-O (det forhøjede O angiver New Orleans) halvmønter, der blev præget af den amerikanske regering. (Ved hjælp af en anden bagstempel blev der præget et ukendt antal ægte konfødererede halvdollars, før sølvbarrerne slap op. Se New Orleans Mint.)
New Orleans blev snart en vigtig kilde til tropper, bevæbning og forsyninger til Konføderationens hær. Blandt de første, der reagerede på indkaldelsen af tropper, var “Washington Artillery”, et førkrigs militsartillerikompagni, som senere dannede kernen i en bataljon i Army of Northern Virginia. I januar 1862 dannede mænd fra det frie sorte samfund i New Orleans et regiment af konfødererede soldater kaldet Louisiana Native Guard. Selv om de blev nægtet deltagelse i kamp, brugte de konfødererede garden til at forsvare forskellige forskansninger omkring New Orleans. Flere indbyggere fra området steg snart til en fremtrædende position i Konføderationens hær, herunder P.G.T. Beauregard, Braxton Bragg, Albert G. Blanchard og Harry T. Hays, kommandanten for den berømte infanteribrigade Louisiana Tigers, som omfattede et stort kontingent irsk-amerikanske New Orleans.
Byen var oprindeligt stedet for et våbenlager for Konføderationens flåde. New Orleans skibsmontører producerede nogle innovative krigsskibe, herunder CSS Manassas (et tidligt panserskib) samt to ubåde (Bayou St. John-ubåden og Pioneer), som ikke kom i kamp før byens fald. Den konfødererede flåde forsvarede aktivt de nedre løb af Mississippi-floden under slaget ved Head of Passes.