Dyb hjernestimulering
DBS indebærer brug af stereotaktisk implanterede intracerebrale elektroder forbundet med en neurostimulator (implanteret i brystvæggen) for at give konstant stimulering til neuroner, der er nærmest ved elektroderne. Højfrekvent DBS er blevet det første kirurgiske alternativ til medicinsk behandling af idiopatisk PD. Andre neurologiske indikationer omfatter essentiel tremor og primær dystoni (Benabid et al., 2005). De vigtigste mål i PD og dystoni er uni- eller bilateral stimulering af globus pallidus internus og af nucleus subthalamicus (Benabid et al., 2005). Resultaterne af langtidsbehandling af PD viser, at DBS er meget effektiv med hensyn til at reducere alvorlige motoriske komplikationer (hovedsagelig tremor og dyskinesier), mens den generelle degenerationsproces sandsynligvis ikke standses (Benabid et al., 2005; Hilker et al., 2005).
Fire generelle hypoteser vedrørende virkemåden for DBS diskuteres (depolarisationsblokade, synaptisk hæmning, synaptisk depression og stimuleringsinduceret modulation af patologisk netværksaktivitet), men den terapeutiske mekanisme repræsenterer sandsynligvis en kombination af flere fænomener (McIntyre et al., 2004). DBS ved specifikke stimulationsparametre kan inducere en “funktionel læsion”, f.eks. en reversibel og kontrolleret ændring/hæmning af funktionen af en given knude inden for et specifikt neuronalt kredsløb. DBS kan derfor ses som et forbedret alternativ til ablative neurokirurgiske indgreb, som anvendes til veldefinerede grupper af patienter med ekstremt svære behandlingsrefraktære psykiske lidelser.
De mest almindelige neurokirurgiske indgreb til behandling af intraktable psykiatriske lidelser, der anvendes i øjeblikket, er anterior cingulotomi, subcaudate tractotomi, limbisk leucotomi og anterior capsulotomi. Ved disse procedurer afbrydes frontostriatale, frontothalamiske eller cingulære fibre ved direkte (skæring) eller indirekte (termo- eller radiocoagulation) indgreb. De vigtigste indikationer for neurokirurgiske indgreb i neuropsykiatrien er alvorlig, invaliderende og behandlingsrefraktær OCD og svær depressiv lidelse; der er dog også blevet offentliggjort rapporter om behandling af smerter, angstlidelser og selvmutilering (Meyerson, 1998; Lippitz et al., 1999; Price et al., 2001; Cosgrove og Rauch, 2003; Greenberg et al., 2003; Christmas et al., 2004). I forbindelse med både depression og OCD rapporteres det, at op til 66 % af de behandlede patienter opnår en væsentlig forbedring, selv om definitionerne af respons ofte er beskedne (Bridges et al., 1994; Jennike, 1998; Christmas et al., 2004). Stereotaktisk subcaudate tractotomi kan gøre det muligt for op til 40-60 % af patienterne at leve et normalt eller næsten normalt liv, selv om der kan forblive betydelige psykiatriske symptomer. Der er rapporteret om en reduktion af selvmordsraten til 1% postoperativt, fra 15% før den kirurgiske behandling i tilfælde af ukontrollerede affektive lidelser (Bridges et al., 1994; Greenberg og Rezai, 2003). Fordelene ved DBS sammenlignet med ablative neurokirurgiske indgreb omfatter dens reversibilitet (hele systemet kan slukkes eller eksploderes) og muligheden for potentielt at optimere stimuleringsvariablerne for hver enkelt patient for at maksimere responsen og minimere bivirkningerne.
Da neurokirurgi til psykiatriske lidelser har en så kontroversiel historie, kræver DBS til disse potentielle indikationer særlig overvejelse og omhyggelig prospektiv afprøvning. Desuden er DBS ikke fri for bivirkninger. De fleste er tolerable, men alvorlige operationsrelaterede bivirkninger (betydelig neurologisk svækkelse som følge af infektioner eller blødninger) kan forekomme hos op til 6 % af patienterne (Grill, 2005). Derfor bør DBS hos psykiatriske patienter undersøges under anvendelse af de højeste etiske standarder.
Blandt potentielle psykiatriske indikationer har OCD og depression været de primære fokuspunkter i DBS-forskningen til dato. I forbindelse med OCD er hjernemålene blevet baseret på tidligere erfaringer fra neurokirurgiske (læsionerende) indgreb og fra neuroimaging-undersøgelser, som viser konsekvent øget neuronal aktivitet i den orbitofrontale gyrus og hovedet af caudatokernen, når OCD-symptomer er til stede (Whiteside et al, 2004); det mest almindeligt undersøgte mål omfatter den forreste del af den indre kapsel (der går sammen med det ventrale striatum og nucleus accumbens); dette mål kaldes generelt for den ventrale kapsel/ventrale striatum. I en tidlig undersøgelse oplevede 2 ud af 3 patienter, der blev stimuleret i den forreste del af den indre kapsel, en vedvarende klinisk betydningsfuld forbedring i en opfølgningsperiode på op til 39 måneder (Gabriels et al., 2003). Der blev yderligere beskrevet en klinisk signifikant forbedring hos en patient, der blev stimuleret bilateralt i den forreste indre kapsel med fordele, der blev set efter 3 måneders stimulering og varede i mindst 10 måneder (Anderson og Ahmed, 2003). Der blev desuden beskrevet akutte gavnlige virkninger hos 3 ud af 4 OCD-patienter, der blev stimuleret bilateralt på dette sted, med virkninger, der blev verificeret i en dobbeltblindet crossover- og langtidsforlængelsesfase på mindst 21 måneder (Nuttin et al., 2003). En anden dobbeltblind crossover-undersøgelse med 4 patienter, der modtog bilateral stimulering af den forreste del af den indre kapsel, viste gunstige resultater, idet 1 ud af 4 patienter havde en forbedring på mere end 35 % af OCD-symptomerne sammenlignet med baseline i den dobbeltblinde testfase (to blokke på 3 ugers aktiv stimulering vekslende med 2 uger uden stimulering). To patienter viste dette niveau af forbedring i den åbne fase (mellem 4 og 13 måneder efter implantationen) (Abelson et al., 2005). Verdensomspændende erfaringer med kronisk ventral capsule/ventral striatum DBS til behandling af OCD (herunder 26 patienter, der blev fulgt i 3-36 måneder) viste, at behandlingen generelt blev godt tolereret med rimelig effektivitet (Greenberg et al., 2010). Responsrater (≥ 35% fald i Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale) var 46% efter 6 måneder (n = 24), 48% efter 1 år (n = 21), 65% efter 2 år (n = 17) og 58% efter 3 år (n = 12).
Andre DBS-mål for OCD er blevet undersøgt baseret på det neurale netværk, der antages at ligge til grund for denne lidelse. Tolv måneders bilateral stimulering af den forreste del af caudatakernen (herunder nucleus accumbens) resulterede i en betydelig forbedring af OCD og depressive symptomer hos en enkelt patient (Aouizerate et al., 2004). Bilateral stimulering af den subthalamiske kerne resulterede i kortvarigt klinisk respons hos 2 patienter, med virkninger, der varede i mindst 8-15 måneder (Mallet et al., 2002). Hos en anden patient, der led af PD og alvorlig OCD, resulterede bilateral stimulering af den subthalamiske kerne i en kortvarig dramatisk forbedring af bevægelsesforstyrrelser samt psykiatriske symptomer, med virkninger, der varede i mindst 1 år efter kronisk stimulering (Fontaine et al., 2004). Efterfølgende fandt en multicenter, sham-kontrolleret, dobbeltblindet crossover-undersøgelse en statistisk signifikant fordel ved stimulering af den subthalamiske kerne hos 16 behandlingsrefraktære OCD-patienter (Mallet et al., 2008).
Indikationer om, at DBS kunne være effektiv ved humørforstyrrelser, blev først indsamlet fra observationer af neurologiske og OCD-patienter, der blev underkastet DBS (Bejjani et al., 1999; Berney et al., 2002; Stefurak et al., 2003). Forfining af neurale netværksmodeller, der er involveret i TRD (i vid udstrækning baseret på neuroimaging-data) identificerede yderligere mål. Denne første offentliggjorte rapport om DBS til TRD var en proof-of-concept-undersøgelse af 6 patienter, der beskrev et antidepressivt respons hos 4 patienter efter 6 måneders open-label bilateral DBS anvendt på den subgenuale cingulære hvide substans (Mayberg et al., 2005). Denne undersøgelse omfattede 20 patienter, der blev fulgt i mindst 12 måneder, og fandt, at 60 % af patienterne viste et antidepressivt respons efter 6 måneders DBS, og at 55 % viste respons 12 måneder efter operationen (Lozano et al., 2008). Kronisk subgenual cingulate DBS var ikke forbundet med nogen bemærkelsesværdige bivirkninger. En multicenter, dobbeltblind, sham-kontrolleret undersøgelse af subgenual cingulate DBS til TRD er i øjeblikket i gang i USA.
Der er blevet foreslået andre mål for DBS i TRD, herunder den forreste del af den forreste indre kapsel (ALIC, et tidligere mål, der er anvendt til ablativ behandling ved alvorlige psykiatriske lidelser) (Greenberg et al, 2005), nucleus accumbens (Schlaepfer et al., 2008b), thalamus peduncle (Jimenez et al., 2005) og habenula (Sartorius og Henn, 2007; Sartorius et al., 2010). DBS af ALIC er blevet forbundet med forbedring af depressive symptomer hos patienter med svær, behandlingsresistent OCD (Greenberg et al., 2006), og en åben undersøgelse hos 15 ikke-OCD-patienter med TRD viste en responsrate på 40 % efter 6 måneder og en responsrate på 53 % ved sidste opfølgning (Malone et al., 2008). Nucleus accumbens DBS var forbundet med en responsrate på 50 % efter 12 måneders stimulering hos 10 TRD-patienter (Bewernick et al., 2010).
Selv om der kun foreligger data fra små undersøgelser og caserapporter, synes DBS at være en potentielt lovende behandlingsintervention af OCD og depression. Faktisk er det usandsynligt, at store placebo-responser er usandsynlige hos disse omhyggeligt udvalgte, alvorligt syge patienter (Schatzberg og Kraemer, 2000). I betragtning af procedurens invasivitet og de involverede risici er placebokontrollerede data imidlertid afgørende for at afgøre, om DBS kan være en klinisk effektiv intervention for TRD; sådanne data vil også bidrage til at bestemme den relative effektivitet og sikkerhed af de forskellige mål, der undersøges. Desuden er der stadig væsentlige spørgsmål vedrørende virkningsmekanismen, og de bør fortsat være en vigtig del af de fremtidige undersøgelser.