Nalfon

VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet FORSORGSANVISNINGER.

FORSIGTIGELSER

Kardiovaskulære trombotiske hændelser

Kliniske forsøg med flere COX-2 selektive og ikke-selektive NSAID’er af op til tre års varighed har vist en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære (CV) trombotiske hændelser, herunder myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde, som kan være dødelige. På grundlag af de foreliggende data er det uklart, om risikoen for CV-trombotiske hændelser er den samme for alle NSAID’er. Den relative stigning i alvorlige CV-trombotiske hændelser i forhold til baseline som følge af NSAID-brug synes at være den samme hos personer med og uden kendt CV-sygdom eller risikofaktorer for CV-sygdom. Patienter med kendt CV-sygdom eller risikofaktorer havde dog en højere absolut incidens af overdreven alvorlige CV-trombotiske hændelser som følge af deres øgede baseline-rate. Nogle observationsundersøgelser viste, at denne øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser begyndte allerede i de første uger af behandlingen. Stigningen i CV-trombotisk risiko er blevet observeret mest konsekvent ved højere doser.

For at minimere den potentielle risiko for en uønsket CV-hændelse hosNSAID-behandlede patienter skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Læger og patienter skal være opmærksomme på udvikling af sådanne hændelser i hele behandlingsforløbet, selv i fravær af tidligere CV-symptomer. Patienterne bør informeres om symptomerne på alvorlige CV-hændelser og om de skridt, de skal tage, hvis de opstår.

Der er ingen konsistente beviser for, at samtidig brug af aspirin mindsker den øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser i forbindelse med brug af NSAID. Samtidig brug af aspirin og et NSAID, såsom fenoprofen, øger risikoen for alvorlige gastrointestinale (GI) hændelser.

Status efter koronararterie-bypass-operation (CABG)

To store, kontrollerede kliniske forsøg med et COX-2selektivt NSAID til behandling af smerter i de første 10-14 dage efter CABG-kirurgi viste en øget forekomst af myokardieinfarkt og slagtilfælde.NSAID’er er kontraindiceret i forbindelse med CABG.

Post-MI-patienter

Observationelle undersøgelser udført i det danske nationalregister har vist, at patienter behandlet med NSAID’er i post-MI-perioden havde en øget risiko for reinfarkt, CV-relateret død og all-causemortalitet begyndende i den første uge af behandlingen. I den samme kohorte var forekomsten af dødsfald i det første år efter en hjerteinfarkt 20 pr. 100 personår hos NSAID-behandlede patienter sammenlignet med 12 pr. 100 personår hos patienter, der ikke var udsat for NSAID. Selv om den absolutte dødelighed faldt noget efter det første år efter MI, var den øgede relative risiko for dødsfald hos NSAID-brugere vedvarende i mindst de næste fire års opfølgning.

Besparelse af brugen af NALFON hos patienter med nylig MI, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for tilbagevendende CVtrombotiske hændelser. Hvis NALFON anvendes til patienter med en nylig MI, skal patienterne overvåges for tegn på kardiel iskæmi.

Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation

NSAID’er, herunder NALFON, forårsager alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder inflammation, blødning, ulceration og perforation af esophagus, mave, tyndtarm eller tyktarm, som kan være dødelige. Disse alvorlige bivirkninger kan forekomme når som helst, med eller uden advarselssymptomer, hos patienter, der behandles med NSAID’er. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig bivirkning i den øvre del af mave-tarmkanalen under NSAID-behandling, er symptomatisk. Øvre gastrointestinale sår, grove blødninger eller perforation forårsaget af NSAID forekommer hos ca. 1 % af de patienter, der behandles i 3-6 måneder, og hos ca. 2 %-4 % af de patienter, der behandles i et år. Selv kortvarig NSAID-behandling er dog ikke uden risiko.

Risikofaktorer for GI-blødning, ulceration og perforation

Patienter med en forhistorie af mavesår og/eller GI-blødning, der brugte NSAID, havde en mere end 10 gange øget risiko for at udvikle en GI-blødning sammenlignet med patienter uden disse risikofaktorer.Andre faktorer, der øger risikoen for GI-blødning hos patienter, der behandles med NSAID’er, omfatter længere varighed af NSAID-behandling; samtidig brug af orale kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er); rygning; brug af alkohol; højere alder; og dårlig generel sundhedstilstand. De fleste rapporter efter markedsføringen om fatale GI-hændelser opstod hos ældre eller svækkede patienter. Desuden er patienter med fremskreden leversygdom og/eller koagulopati i øget risiko for GI-blødning.

Strategier til minimering af GI-risici hos NSAID-behandlede patienter

• Brug den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed.
• Undgå indgift af mere end ét NSAID ad gangen.
• Undgå brug hos patienter med højere risiko, medmindre fordelene forventes at opveje denforøgede risiko for blødning. For sådanne patienter samt patienter med aktiv GI-blødning bør man overveje andre alternative behandlinger end NSAID’er.
• Bliv opmærksom på tegn og symptomer på GI-ulceration og blødning under NSAID-behandling.
• Hvis der er mistanke om en alvorlig GI-bivirkning, skal man omgående iværksætte evaluering og behandling og seponere NALFON, indtil en alvorlig GI-bivirkning er udelukket.
• I forbindelse med samtidig brug af lavdosis aspirin til hjerteprofylakse skal patienterne overvåges mere nøje for tegn på GI-blødning.

Hepatotoksicitet

Hævninger af ALT eller AST (tre eller flere gange den øvre grænse for normalværdi ) er blevet rapporteret hos ca. 1 % af NSAID-behandlede patienter i kliniske forsøg. Desuden er der rapporteret sjældne, undertiden dødelige tilfælde af alvorlig leverskade, herunder fulminant hepatitis, levernekrose og leversvigt.

Hævninger af ALT eller AST (mindre end tre gange ULN) kan forekomme hos op til 15 % af patienter, der behandles med NSAID’er, herunder fenoprofen.

Informér patienterne om advarselstegn og symptomer på hepatotoksicitet (f.eks, kvalme, træthed, sløvhed, diarré, pruritus, gulsot, gulsot, ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der opstår systemiske manifestationer (f.eks, eosinofili, udslæt osv.), skal NALFON straks seponeres, og der skal foretages en klinisk evaluering af patienten.

Hypertension

NSAID’er, herunder NALFON, kan føre til nyopstået hypertension eller forværring af allerede eksisterende hypertension, hvilket begge kan bidrage til den øgede forekomst af CV-hændelser. Patienter, der tager angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere), thiaziddiuretika eller loopdiuretika, kan have nedsat respons på disse behandlinger, når de tager NSAID’er .

Monitorer blodtrykket (BP) ved påbegyndelse af NSAID-behandling og i hele behandlingsforløbet.

Hjertesvigt og ødem

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaborationmetaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg påviste en ca. dobbelt så stor stigning i hospitalsindlæggelser for hjertesvigt hos COX-2selective-behandlede patienter og ikke-selektive NSAID-behandlede patienter sammenlignet medplacebo-behandlede patienter. I en dansk national registerundersøgelse af patienter med hjertesvigt øgede brugen af NSAID risikoen for MI, indlæggelse for hjertesvigt og død.

Der er desuden blevet observeret væskeretention og ødem hos nogle patienter, der behandles med NSAID’er. Brug af fenoprofen kan afsvækkeCV-effekterne af flere terapeutiske midler, der anvendes til behandling af disse medicinske tilstande (f.eks. diuretika, ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere ) .

Undgå brugen af NALFON hos patienter med svær hjertesvigt, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af hjertesvigt. Hvis NALFON anvendes til patienter med svær hjertesvigt, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af hjertesvigt.

Renal toksicitet og hyperkaliæmi

Renal toksicitet

Langtidsadministration af NSAID’er har resulteret i papillær nekrose af nyrerne og andre nyreskader.

Renal toksicitet er også set hos patienter, hos hvem renale prostaglandiner har en kompenserende rolle i opretholdelsen af renalperfusion. Hos disse patienter kan indgift af et NSAID forårsage en adoseafhængig reduktion af prostaglandindannelsen og sekundært af den renale blodgennemstrømning, hvilket kan fremskynde en åbenlys renal dekompensation. Patienter med størst risiko for denne reaktion er patienter med nedsat nyrefunktion, dehydrering, hypovolæmi, hjertesvigt, leverdysfunktion, patienter, der tager diuretika og ACE-hæmmere eller ARB’er, samt ældre patienter. Afsættelse af NSAID-behandling følges normalt af genopretning til forbehandlingstilstanden.

Der foreligger ingen oplysninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser vedrørende brugen af NALFON hos patienter med fremskreden nyresygdom.NALFONs renale virkninger kan fremskynde progressionen af nyrefunktionsnedsættelse hos patienter med allerede eksisterende nyresygdom.

Korriger volumenstatus hos dehydrerede eller hypovolæmiske patienter før iværksættelse af NALFON. Overvåg nyrefunktionen hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens, hjertesvigt, dehydrering eller hypovolæmi under brug af NALFON . Undgå brug af NALFON hos indlagte patienter med fremskreden nyresygdom, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af nyrefunktionen. Hvis NALFON anvendes til patienter med fremskreden nyresygdom, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af nyrefunktionen.

Hyperkaliæmi

Stigninger i kaliumkoncentrationen i serum, herunder hyperkaliæmi, er blevet rapporteret ved brug af NSAID’er, selv hos nogle patienter uden nedsat nyrefunktion. Hos patienter med normal nyrefunktion er disse virkninger blevet tilskrevet en hyporenininemichypoaldosteronismetilstand.

Anafylaktiske reaktioner

Fenoprofen har været forbundet med anafylaktiske reaktioner hos patienter med og uden kendt overfølsomhed over for fenoprofen og hos patienter med aspirinfølsom astma .

Søg akut hjælp, hvis der opstår en anafylaktisk reaktion.

Exacerbation af astma relateret til aspirinfølsomhed

En subpopulation af patienter med astma kan have aspirinfølsom astma, som kan omfatte kronisk rhinosinusitis kompliceret af næsepolypper; alvorlig, potentielt dødelig bronkospasme; og/eller intolerance over for aspirin og andre NSAID’er. Da der er rapporteret krydsreaktivitet mellem aspirin og andre NSAID’er hos sådanne aspirinfølsomme patienter, er NALFON kontraindiceret hos patienter med denne form for aspirinfølsomhed. Når NALFON anvendes til patienter med præeksisterende astma (uden kendt aspirinfølsomhed), skal patienterne overvåges for ændringer i tegnog symptomer på astma.

Seriose hudreaktioner

NSAID’er, herunder fenopropfen, kan forårsage alvorlige bivirkninger på huden, såsom eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være dødelige. Disse alvorlige bivirkninger kan forekomme uden advarsel. Informer patienterne om tegn og symptomer på alvorlige hudreaktioner og om at afbryde brugen af NALFON ved første forekomst af hududslæt eller ethvert andet tegn på overfølsomhed. NALFON er kontraindiceret hos patienter med tidligere alvorlige hudreaktioner på NSAID’er .

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Fenoprofen kan forårsage for tidlig lukning af den føtale ductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder NALFON, hos gravide kvinder fra 30 ugers gestation (tredje trimester) .

Hæmatologisk toksicitet

Anemi er forekommet hos NSAID-behandlede patienter. Dette kan skyldes okkult eller groft blodtab, væskeretention eller en ufuldstændigt beskrevet virkning på erythropoiese. Hvis en patient, der behandles med NALFON, har tegn eller symptomer på anæmi, skal man overvåge hæmoglobin eller hæmatokrit.

NSAID’er, herunder NALFON, kan øge risikoen for blødningshændelser. Komorbide tilstande såsom koagulationsforstyrrelser,samtidig brug af warfarin, andre antikoagulantia, trombocythæmmende midler (f.eks. aspirin), serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er) og serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI’er) kan øge denne risiko. Overvåg disse patienter for tegn på blødning .

Maskering af inflammation og feber

Den farmakologiske aktivitet af NALFON, der reducerer inflammation og muligvis feber, kan mindske anvendeligheden af diagnostiske tegn til påvisning afinfektioner.

Laboratorieovervågning

Da alvorlige GI-blødninger, hepatotoksicitet og nyreskader kan forekomme uden advarselssymptomer eller tegn, bør man overveje at overvåge patienter under langvarig NSAID-behandling med regelmæssig CBC- og kemiprofil.

Okulære virkninger

Studier til dato har ikke vist ændringer i øjnene, der kan tilskrives indgift af NALFON. Der er imidlertid blevet observeret negative okulære virkninger med andre antiinflammatoriske lægemidler. Der bør derfor foretages øjenundersøgelser, hvis der opstår synsforstyrrelser hos patienter, der tagerNALFON.

Virkninger på centralnervesystemet

Patienter, hvis aktiviteter kræver årvågenhed, bør udvise forsigtighed, hvis de oplever CNS-bivirkninger under indtagelse af NALFON.

Indvirkning på hørelsen

Da sikkerheden af NALFON ikke er blevet fastslået hos patienter med nedsat hørelse, bør disse patienter have regelmæssige test af hørefunktionen under længerevarende behandling med NALFON.

Patientrådgivningsinformation

Rådgive patienten at læse den FDA-godkendte patientmærkning (Medicinvejledning), der følger med hver udleveret recept.Informer patienter, familier eller deres pårørende om følgende oplysninger, inden behandlingen med NALFON påbegyndes og med jævne mellemrum i løbet af den igangværende behandling.

Kardiovaskulære trombotiske hændelser

Rådgiv patienterne, at de skal være opmærksomme på symptomer på kardiovaskulære trombotiske hændelser, herunder brystsmerter, åndenød, svaghed eller taleforstyrrelser, og at de straks skal rapportere ethvert af disse symptomer til deres sundhedsplejerske.

Gastrointestinal blødning, ulceration og perforation

Rådgiv patienterne til at rapportere symptomer på ulcerationer og blødning, herunder epigastriske smerter, dyspepsi, melena og hematemesis til deres sundhedspersonale. Ved samtidig brug af lavdosis aspirin til hjerteprofylakse skal patienterne informeres om den øgede risiko for og tegnog symptomer på GI-blødning.

Hepatotoksicitet

Informér patienterne om advarselstegn og symptomer påhepatotoksicitet (f.eks. kvalme, træthed, sløvhed, pruritus, diarré, gulsot,ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis disse opstår, skal patienterne instrueres om at stoppe NALFON og søge øjeblikkelig medicinsk behandling .

Hjertesvigt og ødemer

Rådgiv patienterne, at de skal være opmærksomme på symptomer på kongestivt hjertesvigt, herunder åndenød, uforklarlig vægtøgning eller ødemer, og at de skal kontakte deres læge, hvis sådanne symptomer opstår.

Anafylaktiske reaktioner

Informér patienterne om tegn på en anafylaktisk reaktion (f.eks. åndedrætsbesvær, hævelse af ansigt eller hals). Anvis patienterne til at søge øjeblikkelig nødhjælp, hvis disse opstår.

Serierede hudreaktioner

Rådgiv patienterne at stoppe NALFON øjeblikkeligt, hvis de udvikler nogen form for udslæt, og at kontakte deres sundhedspersonale så hurtigt som muligt .

Fertilitet hos kvinder

Rådgiv kvinder med reproduktivt potentiale, der ønsker graviditet, at NSAID’er, herunder NALFON, kan være forbundet med en omvendt forsinkelse af ægløsningen

Fetaltoksicitet

Informer gravide kvinder om at undgå brug af NALFON og andre NSAID’er fra 30 ugers gestation på grund af risikoen for for tidlig lukning af fosterets ductus arteriosus .

Undgå samtidig brug af NSAID’er

Informér patienter om, at samtidig brug af NALFON med andre NSAID’er eller salicylater (f.eks, diflunisal, salsalat) ikke anbefales på grund af den øgede risiko for gastrointestinal toksicitet og ringe eller ingenforøgelse af virkningen . Advarér patienterne om, at NSAID’er kan være til stede i “håndkøbsmedicin” til behandling af forkølelse, feber eller søvnløshed.

Brug af NSAID’er og lavdosisaspirin

Informer patienterne om, at de ikke må bruge lavdosisaspirin samtidig med NALFON, før de har talt med deres sundhedspersonale .

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese og forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Langtidsundersøgelser på dyr til vurdering af fenoprofens carcinogene potentiale er ikke blevet udført.

Mutagenese

Der er ikke gennemført undersøgelser til vurdering af fenoprofen’s genotoksiske potentiale.
Forringet fertilitet Hun- og hanrotter blev behandlet med 60-70 mg/kg/dag eller 120-150 mg/kg/dag fenoprofencalcium via kosten (henholdsvis ca.
0,2 eller 0,4 gange den maksimale daglige dosis på 3200 mg/dag til mennesker baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal). Hanrotter blev behandlet fra 77 dage før parring og under parring. Hunrotter blev behandlet fra 14 dage før parring og under drægtigheden. Drægtighedsprocenten var lidt reduceret i lav- og højdosisgrupperne sammenlignet med kontrolgrupperne. Der var ingen skadelig virkning på implantationer, resorptioner eller levende fostre.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikoresumé

Anvendelse af NSAID’er, herunder NALFON, i tredje trimester af graviditeten øger risikoen for for tidlig lukning af arteriosus føtalductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder NALFON, hos gravide kvinder fra 30 ugers gestation (tredje trimester).

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser afNALFON hos gravide kvinder. Data fra observationsstudier vedrørende potentielle embryofetale risici ved brug af NSAID hos kvinder i første eller andet trimester af graviditeten er ikke overbevisende. I den generelle amerikanske befolkning har alle klinisk anerkendte graviditeter, uanset lægemiddeleksponering, en baggrundsrate på2-4% for større misdannelser og 15-20% for graviditetstab.

I dyreforsøg med reproduktion blev der konstateret embryo-føtale dødelighed og skeletanomalier hos afkom af drægtige kaniner efter oral indgift af fenoprofen under organogenese med 0,6 gange den maksimale daglige dosis på 3200 mg/dag til mennesker. Der blev imidlertid ikke konstateret nogen majormalformationer efter oral indgift af fenoprofen calcium til drægtige rotter og kaniner under organogenese ved eksponeringer på op til 0,3 og 0,6 gange den maksimale daglige humandosis på 3200 mg/dag.

Baseret på dyredata er det blevet vist, at prostaglandiner spiller en vigtig rolle i endometrial vaskulær permeabilitet, blastocystimplantation og decidualisering. I dyreforsøg resulterede administration af prostaglandinsyntesehæmmere, såsom fenoprofen, i øget præ- og post-implantationstab.

Kliniske overvejelser

Laboration eller fødsel

Der findes ingen undersøgelser af virkningerne af NALFON under laboration eller fødsel. I dyreforsøg har NSAID’er, herunder fenoprofen, hæmmet prostaglandinsyntesen, forårsager forsinket fødsel og øger forekomsten af dødfødsler.

Data

Data om mennesker

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser afNALFON hos gravide kvinder. Data fra observationsstudier vedrørende potentielle embryofetale risici ved brug af NSAID hos kvinder i første eller andet trimester af graviditeten er ikke entydige.

Data fra dyr

Drætsrotter blev behandlet med fenoprofen med oraldoser på 50 eller 100 mg/kg (0,15 gange og 0,3 gange den maksimale daglige dosis til mennesker (MHDD) på 3200 mg/dag baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet) i perioden med organogenese. Der blev ikke konstateret større misdannelser, og der var ingen tegn på maternel toksicitet ved disse doser, men eksponeringerne lå under de eksponeringer, der vil forekomme hos mennesker.

Gravidkaniner blev behandlet med fenoprofen med oraldoser på 50 eller 100 mg/kg (0,3 gange og 0,6 gange MHDD på 3.200 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal) i organogeneseperioden. Maternaltoksicitet (dødelighed) blev konstateret hos dyrene med høj dosis. Selv om der ikke blev konstateret nogen majormalformationer, var der en øget forekomst af embryo-fetalletalitet, og der var skeletabnormaliteter ved 0,6 gange MHDD.

Drætige rotter blev behandlet fra drægtighedsdag 14 til og med postnatal dag 20 med orale doser fenoprofen på 6,25, 12,5, 25, 50 eller 100 mg/kg (0,02, 0,04, 0,08, 0,15 eller 0,3 gange MHDD på 3200 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal). Alle doser gav betydelig toksicitet, herunder vaginal blødning, forlænget fødsel, øget antal dødfødsler og maternelle dødsfald.

Gravidrotter blev behandlet fra drægtighedsdag 6 til og med drægtighedsdag 19 og postpartumdag 1 til 20 (ekskl. fødsel) med en oral dosis fenoprofen på 100 mg/kg (0.3 gange MDD på 3200 mg/dag baseret på sammenligning af kropsoverfladeareal) viste kun en lille stigning i forekomsten af nedsat fødsel på trods af tilstedeværelsen af maternel toksicitet (gastrointestinal ulceration og nyretoksicitet).

Atmning

Risikosammenfatning

I en offentliggjort undersøgelse, efter en dosis på 600 mg hver 6. time i 4 dage hos mødre efter fødslen, var fenoprofen-niveauerne i modermælken angiveligt 1,6 % af niveauerne i moderens plasma. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for NALFON og eventuelle potentielle skadelige virkninger på det ammede spædbarn fra NALFON eller fra den underliggende moderlige tilstand.

Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale

Infertilitet

Kvinder

Baseret på virkningsmekanismen kan brugen af prostaglandinmedierede NSAID’er, herunder NALFON, forsinke eller forhindre bristning af ovariefollikler, hvilket har været forbundet med reversibel infertilitet hos visse kvinder. Offentliggjorte dyreforsøg har vist, at administration af prostaglandinsyntesehæmmere har potentiale til at forstyrre den prostaglandinmedierede follikelruptur, der er nødvendig for ægløsning. Små undersøgelser hos kvinder, der er behandlet med NSAID’er, har også vist en reversibel forsinkelse af ovulationen.Overvej at trække NSAID’er, herunder NALFON, tilbage hos kvinder, der har problemer med at blive gravide, eller som er under udredning for infertilitet.

Pædiatrisk brug

Sikkerheden og effektiviteten hos pædiatriske patienter under 18 år er ikke blevet fastlagt.

Geriatrisk brug

Ældre patienter har sammenlignet med yngre patienter en større risiko for NSAID-associerede alvorlige kardiovaskulære, gastrointestinale og/eller nyrebiologiske bivirkninger. Hvis den forventede fordel for den ældre patient opvejer disse potentielle risici, skal man starte doseringen i den lave ende af doseringsintervallet og overvåge patienterne for bivirkninger .