Indledning
Depression er et alvorligt invaliderende sundhedsproblem med høj forekomst på verdensplan;1 men mekanismen for dens forekomst og udvikling er stadig uklar. Nylige undersøgelser har antydet, at den mikrobielle tarm-hjerne-akse kan påvirke menneskers humør og adfærd på en række forskellige måder. Ved at interagere med vagusnerven, direkte ændre centralnervesystemets funktion, påvirke tarmenes nervesystem, ændre hjernens plasticitet2 , aktivere immunsystemet og endda på flere måder3,4 kan disse betingede patogene bakterier forårsage sygdommen. Der blev fundet stadig flere beviser, som fører til den overbevisning, at forbindelsen mellem tarmmikrobiota og depression er signifikant.
I tilfælde af en musedepressionsmodel blev ændringerne i tarmmikrobiotaen og den fækale metaboliske fænotype fundet at korrelere med depression gennem 16S rRNA-sekventering og forskningsmetoder baseret på flydende kromatografi-massespektrometri metabolomics.5 Desuden har tre undersøgelser vist, at bakteriefri mus udviste mere depressionslignende adfærd efter at have fået transplanteret tarmmikrobiota fra deprimerede mennesker.6-8 Disse dyreforsøg tyder på, at forstyrrelser i tarmmikrobiotaen kan forårsage depression. Desuden kan man heller ikke se bort fra de voksende beviser for en kontinuerlig immuninflammatorisk reaktion på lavt niveau i den patologiske proces for udvikling af depression,5,9 da kilden til denne immuninflammatoriske reaktion sandsynligvis er relateret til forstyrrelser i tarmmikrobiotaen. For det første kan bakterierne af Firmicutes i tarmmikrobiotaen fermentere kulhydrater til en række kortkædede fedtsyrer (SCFA’er)10 , og manglen på disse SCFA’er kan føre til nedsat tarmbarrierefunktion11 . Derefter, når mange betingede patogener og deres metabolitter i tarmkanalen krydser barrieren og stimulerer immunresponset, dannes “tarmlækage”, hvilket kan påvirke sygdommens forekomst og udvikling.12 Dette kan understøttes af undersøgelsen af Yu et al, som viste, at der var et signifikant fald i Firmicutes i deprimerede mus.13 En anden undersøgelse fandt også en signifikant sammenhæng mellem stressinducerede adfærdsændringer hos mus og forstyrrelsen af Firmicutes i tarmmikrobiotaen.14 Hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) er mængden af Faecalibacterium prausnitzii i Firmicutes minimal, og faldet i andelen af bakterier var forbundet med faldet i tarmslimhindenes beskyttelsesfunktion.15 Disse undersøgelser tyder på, at Firmicutes, som en beskyttende faktor i tarmen, fortjener yderligere udforskning.
Det kan observeres, at Firmicutes og Bacteroidetes stadig er to hovedfokuspunkter i de humane undersøgelser vedrørende tarmmikrobiota og depression. På forskellige niveauer er der påvist visse forskelle i tarmmikrobiotaen mellem patienter og den sunde kontrolgruppe (HC), men resultaterne af undersøgelser af Firmicutes er inkonsekvente. I undersøgelsen af Jiang et al16 blev det fundet, at der var et signifikant fald i Firmicutes. I tre andre undersøgelser var der imidlertid ikke nogen tydelig forskel i Firmicutes på fylumniveau.6 Desuden var nogle bakterier, der var forbundet med Firmicutes, stærkt reduceret på lavere niveauer, mens andre viste en vis stigning. Uoverensstemmelsen mellem disse resultater kan skyldes følgende faktorer: 1) Referencegruppen HC var ikke helt normal. 2) De rekrutterede patienters individuelle sundhedstilstand var forskellig. 3) Patienternes aldersspændvidde varierede i disse undersøgelser. 4) Virkningerne af relateret behandling. 5) Forskelle i kosten mellem typiske symptomer og atypiske symptomer på depression. Selv om resultaterne af forskellige undersøgelser er inkonsistente, kan forstyrrelsen af Firmicutes stadig betragtes som et af kendetegnene ved patienter med depression.
For at undersøge en mere sikker sammenhæng mellem forstyrrelsen af Firmicutes og forekomsten og udviklingen af depression justerede vi inklusionskriterierne for bedre at begrænse den mulige interferens af de ovennævnte faktorer på tarmmikrobiotaen for at undgå den inkonsekvens, der optrådte i tidligere undersøgelser. Vi sigter mod at klarlægge ændringerne af Firmicutes hos patienter med depression og deres relaterede virkninger.
Materialer og metoder
Deltagere
Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité for Peking University Sixth Hospital og Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Kliniske oplysninger blev indsamlet på Beijing Hospital of Chinese Traditional and Western Medicine. Alle forsøgspersoner underskrev deres skriftlige informerede samtykke før deltagelse. De kliniske oplysninger og prøveindsamlingen blev gennemført efter indhentning af alle forsøgspersoners informerede samtykke, og hele proceduren var i overensstemmelse med direktiverne i Helsinki-erklæringen.
Vi rekrutterede forsøgspersoner efter en ny udformning af inklusionskriterierne med emendering af tidligere undersøgelser.6,8,16-18 Der blev foretaget nogle justeringer i henhold til de specifikke medicinske standarder i Beijing-regionen. Fra 30. marts til 30. juni 2018 rekrutterede vi 30 patienter med depression, hvoraf 27 opfyldte undersøgelseskriterierne og dannede major depressive disorder (MDD) gruppen; derefter blev 27 sunde forsøgspersoner udvalgt som HC-gruppen i overensstemmelse med MDD-gruppens alder og køn. Begge grupper er Han-kinesiske indbyggere, der har boet i Beijing i lang tid, uden særlige spisevaner, og deres BMI varierer fra 18 til 30 kg/m2. MDD-gruppen opfyldte de diagnostiske kriterier for ICD-10 MDD; de befandt sig i første episode og var uden systemisk antidepressiv behandling. De depressive episoder forårsaget af organisk og stofmisbrug og dem med atypiske karakteristika blev udelukket. HC-gruppen blev vurderet af to certificerede behandlende læger for at udelukke enhver anden psykisk sygdom.
Dertil kommer, at vi ved nøje at undersøge de tilgange, der er anvendt i tidligere undersøgelser19 , også satte strengere begrænsninger på udelukkelseskriterierne. Vi gennemgik de tidligere medicinske data, som forsøgspersonerne havde leveret, og ingen af følgende forsøgspersoner blev inkluderet i denne undersøgelse: 1) lider af andre kroniske sygdomme, der kan påvirke stabiliteten af tarmmikrobiotaen, såsom hypertension, diabetes mellitus, metabolisk syndrom, immundefekt, autoimmun sygdom, kræft, IBD, diarré i de sidste 3 måneder; 2) lægemidler, der påvirker tarmmikrobiotaen, er blevet anvendt i de sidste 6 måneder, herunder antibiotika, glukokortikoider, cytokiner, store doser probiotika og biologiske midler osv; 3) gastroskopi, koloskopi eller bariummåltid i fordøjelseskanalen er udført inden for de sidste 6 måneder; 4) personer, der har gennemgået større gastrointestinale operationer (cholecystectomi, blindtarmsoperation og resektion af tarmkanalen) inden for de sidste 5 år; 5) personer med bevægelsesbegrænsning på grund af en alvorlig fysisk eller psykisk sygdom; 6) personer, der har gennemgået betydelige kostændringer inden for de sidste 6 måneder; og 7) kvinder i graviditet.
Klinisk informationsindsamling
Vi indsamlede generelle oplysninger om alle forsøgspersoner ved hjælp af spørgeskemaer. De generelle oplysninger omfatter alder, køn, race, højde, vægt, tidligere sygehistorie, medicinhistorie, rygehistorie og drikkehistorie.
16S rRNA-amplifikation og sekventering
Deltagernes afføringsprøver blev selv lagt i sterile beholdere og indsamlet på afføringscentret af en specialist. Alle 54 friske afføringsprøver blev opbevaret ved -80 °C inden DNA-ekstraktion. DNA blev ekstraheret fra 200 mg afføringsprøve ved hjælp af PowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) og betjenes i henhold til producentens anvisninger. V3-V4-regionen af 16S rRNA blev amplificeret og observeret under universelle primerpar 341F (5′-GGACTACHVVGGGTWTCTAAT-3′) og 805R (5′-ACTCCTACTACGGGAGGCAGCAGCAG-3′) ved hjælp af KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). Der blev tilføjet unikke 8 nt stregkoder til primere i forskellige prøver. PCR blev udført under cyklusbetingelser: 95 °C i 5 minutter, 20 cyklusser med 98 °C i 20 sekunder, 58 °C i 30 sekunder, 72 °C i 30 sekunder og 72 °C i 5 minutter. Vi tilføjede 10 pmol primere og 100 ng skabeloner til PCR-reaktionerne på 50 μL, hvorefter PCR’en blev udført i tre eksemplarer, og PCR-produkterne blev sammenlagt. QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Tyskland) blev anvendt til at udvælge DNA-segmenter i den rette størrelse. Alle udvalgte DNA-segmenter blev sekventeret i paired-end mode ved hjælp af Illumina HiSeq2500 i Novogene Bioinformatics Institute, Beijing, Kina.
Statistiske analyser
Demografisk analyse
Den statistiske pakke SPSS 23.0 til Windows blev anvendt til dataanalyse. Demografiske data og kliniske karakteristika blev sammenlignet mellem grupperne. Kontinuerlige variabler blev udført ved hjælp af t-test for uafhængige prøver. Signifikansniveauet blev sat til 0,05 (to-halet).
Sekventeringsdataanalyse
Rå læsninger blev demultiplexeret ved hjælp af seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Paired-end-reads blev fusioneret ved hjælp af FLASH og kvalitetsfiltreret ved hjælp af Trimmomatic: par med >15 nt overlap blev fusioneret;20,21 fusionerede sekvenser blev trimmet, hvor den gennemsnitlige kvalitetsscore over 4 baser-vinduet var <20, og sekvenser, der indeholdt tvetydige baser eller <400 bp, blev fjernet. Alle kvalificerede sekvenser blev samlet, og operationelle taksonomiske enheder (OTU’er) blev udvalgt ved hjælp af scriptet pick_open_reference_otus.py fra QIIME 1.9.1,22 og kimærer blev fjernet ved at tilpasse sekvenser til “guld”-referencedatabasen ved hjælp af UCHIME. OTU-sekvenser blev tildelt en taksonomi ved hjælp af assign_taxonomy.py fra QIIME. Alle repræsentative sekvenser (OTU’er) blev kortlagt i forhold til Greengenes-databasen23 ved hjælp af UCLUST-algoritmen med 97 % identitet.24 Repræsentative sekvenser blev justeret af mafft25 , og fylogenetiske træer blev genereret af FastTree ved hjælp af QIIME.26 Singletons og OTU’er, der kun forekommer i én prøve, blev fjernet, og OTU-tabellen blev gjort mindre detaljeret ved hjælp af QIIME.
ACE-, Chao1- og Shannon-diversitetsværdier blev beregnet ved hjælp af vegan,27 og statistiske tests blev udført ved hjælp af R.28 Faiths fylogenetiske diversitet blev analyseret ved hjælp af alpha_diversity.py og compare_alpha_diversity.py fra QIIME. Uvægtede og vægtede Unifrac-afstande blev beregnet ved hjælp af beta_diversity.py fra QIIME, og principal coordinates analysis (PCoA) blev udført ved hjælp af R. Signifikanstest af Faiths fylogenetiske diversitet blev udført ved hjælp af Monte Carlo-permutationstest i QIIME, og alle andre signifikanstest blev udført ved hjælp af Wilcoxon-test i R.
Taxonomiske biomarkører af HC- og MDD-grupper blev analyseret ved hjælp af LEfSe (lineær diskriminantanalyse Effektstørrelse), og taxa med P-værdi <0,01 og LDA-score >2,0 blev udvalgt som biomarkører. Den funktionelle profilering af metagenomet blev forudsagt ved hjælp af PICRUSt,29 og de de novo OTU’er blev fjernet før forudsigelsen af den funktionelle profilering i henhold til manualen for PICRUSt. Forudsagte KO’er (KEGG-ortologi) og veje blev analyseret ved hjælp af STAMP,30 og P-værdi <0.01 blev brugt til at udvælge differentielle KOs og pathways mellem HC- og MDD-prøver.
Resultater
Demografiske data og kliniske karakteristika for emnerne
Vi rekrutterede i alt 54 emner, herunder 27 patienter med MDD og 27 HC’er; begge grupper havde det samme forhold mellem mænd og kvinder på 7:20. Patientgruppens gennemsnitsalder var 48.7±12.8 og HCs var 42.3±14.1. Som det fremgår af tabellen, var der ingen signifikant forskel i alder, højde, vægt og BMI mellem de to grupper (tabel 1).
  |
Tabel 1 Demografiske og kliniske karakteristika |
OTU-plukning
Rå sekventeringslæsningspar af prøver spænder fra 11 015 til 1 035 838, og længden af læserne er 250 bp. Efter sammenlægning af parvise læsninger, kvalitetsfiltrering og OTU-gruppering er de tilgængelige sekvenser for prøverne mellem 3 505 og 662 238. Udnyttelsesgraden af de samlede læsninger er 52,26 %. Efter OTU-plukning og taxonomitildeling blev 2.888 OTU’er plukket fra alle sekvenser, og 183 kendte taxa blev identificeret.
Lavere tarmmikrobiota-diversitet hos MDD-patienter
Vores resultater viser, at alfa-diversitetsindekset hos HC er højere end hos MDD-patienter (figur 1). Chao1- og ACE-diversitetsindeks kan bruges til at vurdere arterigdommen af prøver. Disse to indeks er begge signifikant højere hos HC end hos MDD (P<0,0008, Wilcox-test), hvilket indikerer, at der er mere artsrige arter hos raske mennesker. Shannon-indekset kan bruges til at vurdere prøvernes ligevægt og artsrigdom, som er signifikant højere i HC- end i MDD-prøver (P=0,003, Wilcox-test), hvilket indikerer, at raske mennesker har større artsdiversitet. Faiths fylogenetiske diversitetsindeks kan anvendes til at vurdere den fylogenetiske diversitet af arter i en prøve, og dette indeks er også signifikant højere i HC end i MDD-prøver (P=0,04, Monte Carlo-permutationstest). Alt dette tyder på, at der er et signifikant fald i diversiteten af tarmmikrobiotaen hos MDD end hos HC-personer. PCoA-plottet baseret på vægtet Unifrac-afstand viser også, at prøverne fra MDD og HC er tydeligt forskellige i fællesskabsprofilen (figur 2). Efter tildeling af taksonomi er den relative hyppighed af Bacteroides og Firmicutes de to højeste fylaer i både HC- og MDD-prøver, som tilsammen udgør 92 % af den relative hyppighed i HC-prøver og 90 % i MDD-prøver (figur 3A). En anden stor forskel mellem HC- og MDD-prøverne er den procentvise andel af firmicutes-fylummet (figur 3B). Den gennemsnitlige relative abundans af Firmicutes i HC-prøverne er 43,46 %, mens den i MDD-prøverne kun er 28,72 % (P=0,00016, Wilcox-test).
 |
Figur 1 Alpha-diversitet i HC- og MDD-prøver. |
 |
Figur 2 Beta-diversitet i HC og MDD. |
 |
Figur 3 Taxa på phylumniveau af HC og MDD. |
Taxonomiske biomarkører i HC er alle fra Firmicutes
I alt er der 13 taxonomiske biomarkører fundet med P-værdi <0.01 (Kruskal-Wallis-test) og LDA-score (log 10) >2,0, og blandt hvilke syv er beriget i HC og seks er beriget i MDD (figur 4). De seks biomarkører i HC er alle fra Firmicutes, herunder Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae og Dorea. De seks biomarkører, der er beriget i MDD, er fra Proteobacteria (Oxalobacter og Pseudomonas) og Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus og Gemella).1 Dette tyder på, at Firmicutes er det vigtigste phylum, der er korreleret med depression.
 |
Figur 4 Taxonomiske biomarkører i HC og MDD. |
Funktionsprofileringsprædiktion
Der er elleve KEGG-stier, der er beriget i MDD (P<0.01, Welch’s t-test), herunder lipopolysaccharid biosyntese, ubiquinon og anden terpenoid-kinon biosyntese, glykosaminoglykan nedbrydning, glykosfosfingolipid biosyntese, toluen nedbrydning, cellulære antigener, protein fordøjelse og absorption, steroidhormon biosyntese, liponsyremetabolisme. Seks veje er beriget i HC, herunder sporulation, bakterielle motilitetsproteiner, bakteriel kemotaxis, nitrotoluen-nedbrydning, spiring, syntese og nedbrydning af ketonlegemer (figur 5). Disse mikrobiotaændringer hos MDD-patienter og effekterne i metabolit kunne udforskes yderligere i fremtidige undersøgelser.
 |
Figur 5 Forudsagte differentielle KEGG-stier i HC og MDD. |
Diskussion
Firmicutes tegner sig for omkring 40-65% af colon eller fækal mikrobiota. Ifølge resultaterne af tidligere 16S rRNA-sekventering omfatter den dominerende flora tre store Clostridium-klynger (IV, IX og XIV), mens andre klynger har lavere forekomst.10 I vores undersøgelse viser det, at det samlede indhold af Firmicutes hos patienter med depression var signifikant lavere end i den raske gruppe; dette er i overensstemmelse med resultaterne fra Jiang et al.16 På slægtsniveau faldt de signifikant reducerede slægter af Firmicutes hovedsageligt i tre familier, som er Faecalibacterium af Ruminococcaceae og Dorea, mens Coprococcus af Lachnospiraceae har den mest signifikante forskel (P<0,001). Disse slægter tilhører henholdsvis Clostridium cluster IV og XIVa og kan metabolisere forskellige kulhydratsubstrater til dannelse af forskellige SCFA’er såsom acetat, butyrat og laktat.10 Reduktion af disse fermentationsrelaterede bakterier fører til et fald i produktionen af SCFA, hvilket igen fører til tarmbarrieredysfunktion.11 Denne naturlige barrierefunktion svækkes, flere antigeniske stoffer udsættes, og den svage tarmkanal bliver kilde til inflammation.
Den tidligere undersøgelse har understreget, at SCFA’er, der produceres i tarmen, spiller en vigtig rolle i forbedringen af kroniske inflammatoriske sygdomme og i fremme af koloniens epitelceller. Det er blevet rapporteret, at SCFA’er kan hæmme produktionen af proinflammatoriske cytokiner, øge IL-10-ekspressionen, aktivere regulatoriske T-celler (Tregs) og lindre coloninflammation.31,32 SCFA’er omfatter hovedsageligt acetat, propionat og smørsyre, som har betydelige virkninger på tarmepitelcellers proliferation, differentiering og metabolisme. Blandt dem kan butyrat ikke kun give energi til det lange epithel, men også styrke tarmens forsvarsbarriere. Derudover kan butyrsyre også spille en rolle i immunoregulerende cellecyklushæmning, induktion af programmeret celledød og celledifferentiering i forskellige celletyper. Nylige beviser tyder på, at butyrat og propionat er nøglen til regulering af Foxp3+ produktion af Tregs, mens Tregs spiller en vigtig rolle i undertrykkelsen af inflammatoriske reaktioner.33 Da de fleste bakterier, der producerer smørsyre, tilhører Firmicutes,11 svækkes disse beskyttende faktorer med faldet i Firmicutes, og kroppen udsættes yderligere for risikoen for inflammation.
En række undersøgelser har vist, at cytokiner og inflammation er tæt forbundet med depressive symptomer hos patienter med depression. Det er blevet foreslået, at depression kan ses som en gruppe af symptomer forårsaget af perifer inflammation og en reaktion på inflammation.34,35 En metaanalyse tyder på, at koncentrationen af IL-6 og TNF-α i blodet er signifikant forhøjet ved depression uden nogen fysisk sygdom.36 En lang række longitudinelle undersøgelser har vist, at eksogene cytokiner kan forværre depressive symptomer.37-41 Tilsvarende kan injektion af lipopolysaccharid endotoxin eller relateret vaccine øge både proinflammatoriske cytokinkoncentrationer og depressive symptomer.42-44 I musestudiet af Zhang et al. blev det fundet, at der var et signifikant fald i Firmicutes i den sociale nederlagsstressmodel, mens ændringen af proteobakterier ikke var signifikant. De fandt også, at intravenøs injektion af MR16-1 inducerer antidepressive virkninger ved at normalisere den ændrede sammensætning af tarmmikrobiomet.45 Dette er i overensstemmelse med vores konklusion.
Dertil kommer, at nogle cellemedierede immunprocesser også kan være involveret i udviklingen af depression.46 To metaanalyser har vist, at der er flere aktiveringer af cellulære immunveje hos patienter med depression.36,47 Selv om der på nuværende tidspunkt ikke er noget direkte bevis for, at lavgradsinflammation hos depressive patienter stammer fra tarmen, er der stadig flere beviser for, at tarmmikrobiotaen er vigtig for at forårsage denne inflammatoriske proces. Selv om nogle prækliniske og kliniske undersøgelser har bekræftet de positive virkninger af probiotisk tilskud på depressive symptomer, viste en metaanalyse, at probiotisk tilskud samlet set har en ubetydelig effekt på humøret.48 Derfor er det stadig nødvendigt at klarlægge ændringerne af tarmmikrobiotaen ved depression yderligere, hvilket kan hjælpe det målrettede tilskud til at opnå en bedre effekt.
Sammenfattende fandt vores undersøgelse, at der er en betydelig forstyrrelse af tarmmikrobiotaen hos patienter med depression, hvor Firmicutes faldt signifikant. Defekter i Firmicutes kan føre til depression i SCFA, hvilket kan være det fysiologiske grundlag for lavinflammation af depression. I fremtiden kan vi yderligere udforske Firmicutes’ rolle i depression ved hjælp af multiomics-metoden.
Begrænsning
Denne undersøgelse har stadig nogle begrænsninger. For det første var den stikprøvestørrelse, vi brugte, forholdsvis lille på grund af finansiel begrænsning. For det andet, selv om resultaterne af denne undersøgelse understøtter, at tarmmikrobiota spiller en rolle i udviklingen af depression, er vi i øjeblikket ikke i stand til at undersøge, hvordan tarmmikrobiotaen præcist ændrede sig sammen med denne proces. I fremtidige undersøgelser bør ændringerne i tarmmikrobiotaen observeres yderligere i højrisikogrupper under hele deres eventuelle udvikling af symptomer. For det tredje er der mangel på relevante inflammatoriske indikatorer i denne undersøgelse. Endelig, selv om vi omhyggeligt udvalgte forsøgspersoner med henblik på at reducere indflydelsen af relaterede faktorer på tarmmikrobiotaen, er der stadig behov for mere kontrol eller detaljerede vurderinger af visse forstyrrende faktorer, såsom kost, selv om vi omhyggeligt udvalgte forsøgspersoner med henblik på at reducere indflydelsen af relaterede faktorer på tarmmikrobiotaen. Desuden kan atypiske symptomer på depression, såsom grådighed og somnolens, også have potentiel indvirkning på tarmmikrobiotaen, hvilket kræver en mere detaljeret klassifikation af depression i fremtidig forskning.
Akkreditering
Vi takker alle de forsøgspersoner, der deltog i denne undersøgelse. Alle omkostninger i forbindelse med denne undersøgelse er selvfinansieret.
Oplysning
Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter i dette arbejde.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
|||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. Voksen hippocampal neurogenese er reguleret af mikrobiomet. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
|||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Gut-hjerne-akse: hvordan mikrobiomet påvirker angst og depression. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
|||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. Tarm-hjerne-barrieren ved svær depression: tarmslimhindenes dysfunktion med en øget translokation af LPS fra gramnegative enterobakterier (leaky gut) spiller en rolle i den inflammatoriske patofysiologi ved depression. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
|||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflammation: Depressionen blæser flammerne op og festes på varmen. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
|||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transferring the blues: Depressionsassocieret tarmmikrobiota inducerer neurobehaviourale ændringer i rotte. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
|||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolitidentifikation i lever af fækal mikrobiota transplantation muselever og kombineret proteomik med kronisk uforudsigelig mild stress muselever. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
|||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling inducerer depressiv lignende adfærd gennem en vej medieret af værtens metabolisme. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
|||
|
Lotrich FE. Inflammatorisk cytokin-associeret depression. Brain Res. 2015;1617;1617:113-125. |
|||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Dyrkbar bakteriel diversitet fra den menneskelige tyktarm. Lett Appl Microbiol. 2007;44(4):343-350. |
|||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Butyrats neuropharmakologi: smørrebrød for mikrobiota-gut-hjerneaksen? Neurochem Int. 2016;99;99:110-132. |
|||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Mikrobiota begrænser trafikering af bakterier til mesenteriske lymfeknuder af CX(3)CR1(hi) celler. Nature. 2013;494(7435):116-120. |
|||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variationer i tarmmikrobiota og fækal metabolisk fænotype forbundet med depression ved 16S rRNA-gen-sekventering og LC/MS-baseret metabolomik. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
|||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Tarmmikrobiota-sammensætning er korreleret med gittergulvsinduceret stress og adfærd i BALB/c-mus. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
|||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Lavt antal Faecalibacterium prausnitzii i colitis mikrobiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
|||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Ændret sammensætning af fækal mikrobiota hos patienter med svær depressiv lidelse. Brain Behav Immun. 2015;48:186-194. |
|||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella- og Klebsiella-proportioner i fækale mikrobielle samfund er potentielle karakteristiske parametre for patienter med større depressiv lidelse. J Affect Disord. 2017;207;207:300-304. |
|||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Korrelation mellem den menneskelige fækale mikrobiota og depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
|||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analyse af tarmmikrobiota-diversitet og hjælpediagnose som biomarkør hos patienter med skizofreni: en tværsnitsundersøgelse. Schizophr Res. 2018;197;197:470-477. |
|||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: hurtig længdejustering af korte læsninger for at forbedre genomsamlinger. Bioinformatics. 2011;27(21):2957-2963. |
|||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-2120. |
|||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME gør det muligt at analysere højtydende samfundssekventeringsdata. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
|||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit rangs for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
|||
|
Edgar RC. Søgning og klyngeordrer, der er meget hurtigere end BLAST. Bioinformatics. 2010;26(19):2460-2461. |
|||
|
Katoh K, Standley DM. MAFFT multiple sequence alignment software version 7: forbedringer i ydeevne og brugervenlighed. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
|||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: beregning af store minimale udviklingstræer med profiler i stedet for en afstandsmatrix. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
|||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
|||
|
R Development Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing (R: Et sprog og miljø til statistiske beregninger). Wien, Østrig: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
|||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
|||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: statistisk analyse af taksonomiske og funktionelle profiler. Bioinformatik. 2014;30(21):3123-3124. |
|||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. De mikrobielle metabolitter, kortkædede fedtsyrer, regulerer koloniens Treg-cellehomeostase. Science. 2013;341(6145):569-573. |
|||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificity of polysaccharide use in intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
|||
|
Schippa S, Conte MP. Dysbiotiske hændelser i tarmmikrobiotaen: indvirkning på menneskers sundhed. Næringsstoffer. 2014;6(12):5786-5805. |
|||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Johnson RW, Kelley KW. Fra inflammation til sygdom og depression: når immunsystemet underkaster sig hjernen. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
|||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokiner synger blues: inflammation og patogenese af depression. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
|||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
|||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoksicitet af interferon-alpha i melanombehandling: resultater fra et randomiseret kontrolleret forsøg. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
|||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Interferon alfa-induceret depression hos kroniske hepatitis C-patienter: sammenligning mellem forskellige typer interferon alfa. Neuropsychobiology. 1998;37(2):93-97. |
|||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurologi. 1995;45(5):947-950. |
|||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF-koncentrationer af tryptofan og kynureniner i hjernen under immunstimulering med IFN-alpha: relation til CNS immunsvar og depression. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
|||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alfa (IFN-alfa) og psykiatriske syndromer: en gennemgang. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
|||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Synergistiske virkninger af psykologiske og immune stressorer på inflammatoriske cytokin- og sygdomsresponser hos mennesker. Brain Behav Immun. 2009;23(2):217-224. |
|||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
|||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mild akut inflammatorisk stimulation inducerer forbigående negativ stemning. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
|||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blokade af interleukin-6-receptor i periferien fremmer hurtig og vedvarende antidepressiv virkning: en mulig rolle for tarm-mikrobiota-hjerne-aksen. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
|||
|
Leonard B, Maes M. Mekanistiske forklaringer på, hvordan cellemedieret immunaktivering, inflammation og oxidative og nitrosative stressveje og deres følgesygdomme og ledsagende faktorer spiller en rolle i patofysiologien ved unipolar depression. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
|||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Interleukin (IL)-6, tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) og opløselige interleukin-2-receptorer (sIL-2R) er forhøjede hos patienter med svær depressiv lidelse: en metaanalyse og metaregression. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
|||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. En metaanalyse af brugen af probiotika til at afhjælpe depressive symptomer. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |