Missanelli er født og opvokset i Bristol, Pennsylvania, hvor han begyndte sin karriere som avisskribent på Philadelphia Inquirer og til sidst gik over til radioen, hvor han arbejdede på 610 WIP og 93.3 WMMR.Missanelli kom til WPHL-TV i 2000, hvor han arbejdede som sportsdirektør og ankermand. Han forlod stationen i 2003, da hans kontrakt udløb. I januar 2010 underskrev han en ny flerårig aftale med ESPN-affiliationen 97.5 The Fanatic. Han blev fyret fra 610 WIP i januar 2003 og begyndte et show sammen med Joe Conklin på WMMR. Missanelli er også professor ved Saint Joseph’s University.
I et interview med kicker David Akers fra Philadelphia Eagles kaldte Missanelli Eagles-kicker David Akers for en “pige” og kritiserede ham for ikke at være “en rigtig atlet” og omtalte ham som “bare en kicker”.
I 2006 blev Missanelli fyret fra WIP efter et skænderi med en producer på stedet, hvor det blev påstået, at han slog producenten
Missanelli har gentagne gange kæmpet mod Philadelphia-fansenes opfattelser, som han selv har skrevet: “Lad mig forsikre, at når jeg river en gæst i stykker, som Michael Wilbon, Skip Bayless eller Keith Law, er det af en god grund, som absolut intet har med mig personligt at gøre og alt har at gøre med at støtte folk, som alt for længe har måttet træde i det beskidte vand af Philly-fans opfattelse, som er fostret af dovne nationale medier, alt for længe.”
I juli 2010 portrætterede Philadelphia Magazine Missanelli i en artikel, der beskrev lytterkrig i Philadelphia om sportstale i radioen.
I 2017 blev Missanelli fyret fra sit job på 6ABC for bemærkninger, han havde fremsat om en kvindelig ESPN-vært.
I maj 2020, mens han var i luften for 97.5 The Fanatic og på tv, kom Missanelli ind i en ophedet debat med producer Tyrone Johnson og sportsopdateringsanker Natalie Egenolf om en episode, hvor en hvid kvinde uretmæssigt tilkaldte politiet mod en sort mand i Central Park. Lige inden der blev skiftet til reklame, kunne man se Missanelli affyre sit headset i vrede. Da udsendelsen kom tilbage på tv, kunne man se Missanelli og Johnson råbe ad hinanden. De var dæmpet, men Missanelli pegede vredt med fingeren og så ud til at skælde ud på Johnson.