Hvad er Machado-Joseph Disease?
Machado-Joseph Disease (MJD)-også kaldet spinocerebellar ataksi type 3 (SCA3)-er en af ca. 30 anerkendte, dominerende arvelige former for ataksi. Ataksi er en generel betegnelse, der betyder manglende muskelkontrol eller koordination. MJD er karakteriseret ved langsomt fremadskridende klodsethed i arme og ben, en vaklende, slingrende gang, der kan forveksles med beruselse, tale- og synkebesvær, nedsatte øjenbevægelser, der undertiden ledsages af dobbeltsyn eller udbulede øjne, og spasticitet i de nedre lemmer. Nogle personer udvikler dystoni (vedvarende muskelsammentrækninger, der forårsager vridning af kroppen og lemmerne, gentagne bevægelser og unormale stillinger) eller symptomer, der ligner dem ved Parkinsons sygdom. Andre kan udvikle fascikulationer (trækninger) i ansigtet eller tungen, neuropati eller problemer med vandladning og det autonome nervesystem.
De kliniske manifestationer af MJD kan være meget varierende, selv blandt de berørte personer i samme familie. Denne brede vifte af symptomer afspejler den særlige type mutation, der forårsager MJD: en gentagen udvidelse i DNA-koden, der varierer i størrelse blandt de berørte personer. Jo længere udvidelsen er, jo mere alvorlig er sygdommen typisk. Med andre ord har længere gentagelsesudvidelser tendens til at forårsage sygdom, der begynder tidligere i livet og viser en bredere vifte af neurologiske symptomer. Hos de fleste personer med MJD begynder symptomerne typisk i det tredje til femte årti af livet, men de kan begynde så tidligt som i den yngre barndom eller så sent som i 70-årsalderen.
MJD er en progressiv sygdom, hvilket betyder, at symptomerne forværres med tiden. Den forventede levetid varierer fra midten af 30’erne for dem med de mest alvorlige former for tidligt indsættende MJD til en næsten normal forventet levetid for dem med milde, sent indsættende former. Dødsårsagen for dem, der dør tidligt af sygdommen, er ofte aspirationspneumoni.
Navnet “Machado-Joseph” stammer fra to familier af portugisisk/asoræisk afstamning, som var blandt de første familier, der blev beskrevet med de unikke symptomer på sygdommen i 1970’erne. Prævalensen af sygdommen er størst blandt personer af portugisisk/asoræisk afstamning. Blandt indvandrere af portugisisk afstamning i New England er forekomsten f.eks. ca. 1 ud af 4 000, og den højeste forekomst i verden, ca. 1 ud af 140, forekommer på den lille azoriske ø Flores. Kort efter at genfejlen blev opdaget, fandt man ud af, at en arvelig ataksi i europæiske familier kendt som SCA3 var forårsaget af nøjagtig den samme mutation. SCA3 og MJD er således den samme sygdom.
top
Hvad er de forskellige typer af Machado-Josephs sygdom?
Alle personer med MJD har den samme genmutation i sygdomsgenet: en DNA-repeteret udvidelse i ATXN3-genet. Den brede vifte af symptomer blandt de ramte personer fik forskerne til at opdele sygdommen i forskellige typer, der i store træk adskiller sig efter alder for debut og rækkevidde af symptomer. MJD type I er kendetegnet ved debut mellem ca. 10 og 30 års alderen, med hurtigere udvikling og mere dystoni og stivhed end ataksi. Type II, den mest almindelige type MJD, begynder generelt mellem 20 og 50 år, har en mellemliggende progressionshastighed og forårsager forskellige symptomer, herunder fremtrædende ataksi, spastisk gang og forbedrede refleksreaktioner. Personer, der er ramt af MJD type III, har det seneste sygdomsudbrud (begynder mellem ca. 40 og 70 år), som udvikler sig relativt langsomt og er karakteriseret lige så meget ved perifer neuromuskulær involvering (muskeltrækninger, svaghed, atrofi og unormale fornemmelser såsom følelsesløshed, prikken, kramper og smerter i hænder og fødder) som ved ataksi. De fleste personer med MJD, men især dem med type I og II, oplever et eller flere problemer med synet, herunder dobbeltsyn eller sløret syn, tab af evnen til at skelne farve og/eller kontrast og manglende evne til at kontrollere øjenbevægelser. Nogle personer oplever også fremtrædende Parkinsons sygdom-lignende symptomer, såsom langsomme bevægelser, stivhed eller stivhed i lemmer og krop og rysten eller rysten i hænderne.
top
Hvad forårsager Machado-Josephs sygdom?
MJD er klassificeret som en af mange dominant nedarvede atakier, specifikt de spinocerebellære atakier eller SCA’er. I SCA’erne, hvoraf næsten 30 forskellige genetiske årsager er blevet identificeret, fører degeneration af celler i baghjernen til nedsat koordination af bevægelser. Baghjernen omfatter lillehjernen (et stort bundt af hjernevæv, der ligner en bolle, og som er placeret på bagsiden af hovedet), hjernestammen og den øverste del af rygmarven. MJD nedarves i et autosomalt dominerende mønster, hvilket betyder, at en ramt person har en enkelt sygdomsfremkaldende MJD-allel (en allel er halvdelen af et par gener, der er placeret på samme position på en persons kromosomer) og en normal MJD-allel og kan videregive begge alleler til næste generation. Ethvert barn af en ramt forælder har en 50 % chance for at arve sygdomsallelen. Hvis barnet arver det sygdomsfremkaldende gen, vil han eller hun med tiden udvikle symptomer på sygdommen. Et barn, der ikke arver sygdomsallelen, vil ikke udvikle sygdommen og kan ikke videregive den til næste generation.
MJD tilhører en klasse af genetiske sygdomme, der kaldes expanded repeat-sygdomme. Mutationer i udvidede gentagelsessygdomme er unormalt lange gentagelser af en normal gentagelse af tre bogstaver i DNA’s genetiske kode. I tilfælde af MJD gentages kodesekvensen “CAG” i ATXN3-genet, som producerer sygdomsproteinet kaldet ataxin-3. Når dette protein er muteret, er det tilbøjeligt til at folde sig unormalt og ophobes i de berørte hjerneceller. Det ophobede ataxin-3-protein danner unormale klumper, der er kendt som inklusionskroppe, og som befinder sig i cellens kerne. Selv om klumperne i sig selv måske ikke er giftige for hjernecellerne, afspejler de et problem i proteinfoldningen, der sandsynligvis påvirker ataxin-3-proteinets normale egenskaber.
Et usædvanligt træk ved MJD og mange andre udvidede gentagelsessygdomme er et fænomen, der kaldes anticipation. Anticipation er den bemærkelsesværdige kendsgerning, at børn af ramte forældre har en tendens til at udvikle symptomer på sygdommen tidligere i livet og kan opleve mere alvorlige symptomer. Dette skyldes tendensen til, at den ekspanderede gentagelsesmutation har tendens til at ekspandere yderligere, når den overføres til den næste generation, især når den overføres fra faderen. Da længere ekspansioner har tendens til at forårsage tidligere og mere alvorlig sygdom, medfører denne molekylære vækst fra den ene generation til den næste ligeledes i gennemsnit en tidligere debutalder i de efterfølgende generationer. Selv om længere gentagelser har tendens til at forårsage sygdom med tidligere sygdomsudbrud, er det umuligt at forudsige præcist tidspunktet for og forløbet af sygdommen for et individ udelukkende på grundlag af gentagelseslængden.
På verdensplan synes MJD eller SCA3 at være den mest udbredte autosomalt dominerende arvelige form for ataksi.
top
Hvordan diagnosticeres Machado-Josephs sygdom?
Læger diagnosticerer MJD ved at genkende symptomerne på sygdommen og ved at optage en familiehistorie. De stiller detaljerede spørgsmål om familiemedlemmer, der viser (eller viste) symptomer på sygdommen, de typer af symptomer, der er set hos disse slægtninge, alderen/aldrene for sygdomsudbruddet og symptomernes progression og sværhedsgrad. En endelig diagnose af MJD kan kun stilles ved hjælp af en genetisk test. Den genetiske test for MJD (SCA3) er meget præcis. De personer, der er i risiko for MJD (dvs. har en ramt forælder), men som ikke har nogen symptomer, kan gennemgå præsymptomatisk testning for at afgøre, om de bærer sygdomsallelen (og dermed senere vil udvikle sygdommen). At få foretaget præsymptomatisk testning er en meget personlig beslutning, som personer i risikogruppen kun bør træffe efter at have overvejet de potentielle fordele og ulemper fuldt ud. Mange risikopersoner vælger ikke at lade sig teste af hensyn til bl.a. forskelsbehandling på arbejdspladsen og vanskeligheder med at opnå eller bevare en forsikring. For yderligere oplysninger om genetisk testning og rådgivning henvises til de organisationer, der er anført i afsnittet “Hvor kan jeg få flere oplysninger?”
top
Hvordan behandles Machado-Josephs sygdom?
MJD er uhelbredelig, men nogle af symptomerne på sygdommen kan behandles. Levodopa-behandling (der anvendes til behandling af personer med Parkinsons sygdom) kan lindre parkinsonistiske træk (stivhed og langsommelighed i bevægelserne, ofte ledsaget af tremor) i mange år. Antispasmodiske lægemidler, såsom baclofen, kan hjælpe med at reducere spasticitet. Botulinumtoksin kan behandle alvorlig spasticitet og nogle symptomer på dystoni, men det bør anvendes som en sidste udvej på grund af mulige bivirkninger, f.eks. synkeproblemer (dysfagi). Taleproblemer (dysartri) og dysfagi kan behandles med medicin og taleterapi. Brug af prismabriller kan mindske sløret syn eller dobbeltsyn, men øjenoperationer har kun fordele på kort sigt på grund af den gradvise degeneration af øjenmusklerne. Fysioterapi kan hjælpe enkeltpersoner med at klare handicap i forbindelse med gangproblemer, og fysiske hjælpemidler, såsom rollatorer og kørestole, kan hjælpe folk med hverdagsaktiviteter. Søvnighed om dagen, som er en almindelig klage ved MJD (ligesom søvnforstyrrelser generelt), kan behandles med modafanil og bør give anledning til en formel søvnvurdering. Andre problemer, såsom kramper og vandladningsdysfunktion, kan behandles med medicin og lægehjælp.
top
Hvilken forskning foregår der?
Det nationale institut for neurologiske lidelser og slagtilfælde (NINDS) støtter forskning i MJD og andre relaterede neurodegenerative sygdomme i et forsøg på at lære, hvordan man bedre kan behandle, forebygge og endda helbrede disse sygdomme. Den igangværende forskning omfatter bestræbelser på bedre at forstå de genetiske, molekylære og cellulære mekanismer, der ligger til grund for gentagne ekspansionssygdomme relateret til MJD.
Forskningen tyder nu på, at overlappende mekanismer kan være involveret i triplet gentagelsessygdomme som MJD, uanset om gentagelsen befinder sig i et proteinproducerende eller kodende område af genet eller ej. Ændringer af det mutante protein kan påvirke toksiciteten, hvilket kan forklare, hvorfor nogle triplet gentagelsessygdomme indtræder senere i livet.
Andre forskningsområder omfatter udvikling af nye terapier til behandling af symptomerne på MJD, bestræbelser på at identificere diagnostiske markører og forbedre de nuværende diagnostiske procedurer for sygdommen samt befolkningsundersøgelser for at identificere berørte familier.
top
Hvor kan jeg få flere oplysninger?
For yderligere oplysninger om neurologiske lidelser eller forskningsprogrammer, der finansieres af National Institute of Neurological Disorders and Stroke, kan du kontakte instituttets Brain Resources and Information Network (BRAIN) på:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
800-352-9424
Informationer kan også fås hos følgende organisationer:
National Ataxia Foundation (NAF)
2600 Fernbrook Lane North
Suite 119
Minneapolis, MN 55447-4752
[email protected]
Tel: 763-553-0020
Fax: 763-553-0167
National Organization for Rare Disorders (NORD)
55 Kenosia Avenue
Danbury, CT 06810
[email protected]
Tel: 203-744-0100; Voice Mail: 800-999-NORD (6673)
Fax: 203-798-2291
Dystonia Medical Research Foundation
1 East Wacker Drive
Suite 2810
Chicago, IL 60601-1905
[email protected]
Tel: 312-755-0198
Fax: 312-803-0138
National Aphasia Association
P.O. Box 87
Scarsdale, NY [email protected]
Tel: 212-267-2814; 800-922-4NAA (4622)
Fax: 212-267-2812
American Speech-Language-Hearing Association (ASHA)
2200 Research Boulevard
Rockville, MD 20850
[email protected]
Tel: 800-638-8255
Fax: 301-571-0457
Genetic Alliance
4301 Connecticut Avenue, N.W.
Suite 404
Washington, DC 20008-2369
[email protected]
Tel: 202-966-5557; 800-336-GENE (4363)
Fax: 202-966-8553
“Machado-Joseph Disease Fact Sheet”, NINDS, Publikationsdato februar 2010.
NIH Publication No. 10-2716
Back to Machado-Joseph Disease Information Page
Se en liste over alle NINDS-sygdomme
Publicaciones en Español
Enfermedad de Machado-Joseph
Udarbejdet af:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NINDS sundhedsrelateret materiale leveres udelukkende til informationsformål og repræsenterer ikke nødvendigvis godkendelse af eller en officiel holdning fra National Institute of Neurological Disorders and Stroke eller et andet føderalt agentur. Råd om behandling eller pleje af en individuel patient bør indhentes ved konsultation med en læge, der har undersøgt patienten eller er bekendt med patientens sygehistorie.
Alle NINDS-fremstillede oplysninger er offentligt tilgængelige og kan frit kopieres. Angivelse af NINDS eller NIH værdsættes.