Lektioner fra Avandia-kontroversen
Reduktion af A1C er måske ikke nok.
DCCT og UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) viste, at intensiv behandling for at sænke A1C reducerede risikoen for nefropati, retinopati og neuropati hos patienter med type 1- (3) og type 2-diabetes (11,12). Der er også blevet rapporteret om kliniske fordele for acarbose (13,14). På grundlag af DCCT accepterede FDA A1C som en surrogatmarkør for godkendelse af nye lægemidler til behandling af diabetes. Godkendelsesstandarderne blev drøftet på et møde i et rådgivende FDA-udvalg i marts 1998. Selv om FDA aldrig udsendte en vejledning til industrien om udvikling af lægemidler til behandling af diabetes, blev hovedpunkterne i det udkast til vejledning, der blev drøftet af det rådgivende udvalg, i vid udstrækning indarbejdet i de standarder, der anvendes af Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering (EMEA), og som siden 2002 har været offentliggjort på EMEA’s websted.
I modsætning til ældre midler er det ikke blevet påvist, at brugen af TZD’er mindsker risikoen for komplikationer til diabetes. Den kliniske fordel blev formodet at følge som følge af nedsættelse af A1C. I mangel af direkte beviser for fordele var rapporten om påstået øget risiko for myokardieiskæmi med rosiglitazon særlig foruroligende.
Outcome-forsøg skal overvejes.
Afvigelsen, at muraglitazar og rosiglitazon sænkede glukoseniveauerne, men syntes at øge risikoen for hjerteiskæmi, har fået Psaty og Furburg (6) til at opfordre til, at store, langvarige randomiserede kliniske langtidsforsøg gennemføres så hurtigt som muligt efter godkendelsen af et nyt antidiabetesmiddel for at identificere de sundhedsmæssige fordele og risici ved den nye behandling. Disse forfattere har tidligere advaret mod ukritisk accept af surrogate endepunkter (15) og har for nylig påpeget, at American Diabetes Association anerkender, at sænkning af A1C for at forebygge makrovaskulær sygdom er baseret på epidemiologiske undersøgelser snarere end kontrollerede kliniske forsøg (16).
Selv om jeg anerkender det ønskværdige i langsigtede resultatforsøg, er jeg ikke i tvivl om, at hyperglykæmi i sig selv er skadeligt. Et krav om, at der skal gennemføres et resultatforsøg før godkendelse, ville forsinke godkendelsen af nye lægemidler. Efter min mening bør godkendelsen af lægemidler til behandling af type 2-diabetes fortsat baseres på ændringer i A1C, men der bør gennemføres et dedikeret sikkerhedsforsøg før godkendelse. Yderligere sikkerhedsdata bør fremkomme ved forlængelse af pivotalforsøg i 2 år efter godkendelsesdatoen.
Det kan være hensigtsmæssigt for FDA at kræve et tilsagn om at påbegynde et resultatforsøg som en betingelse for godkendelse. Men dette krav bør være drevet af sikkerhedsproblemer i forbindelse med det pågældende lægemiddel. Det er urimeligt at forvente, at en enkelt lægemiddelproducent skal bære byrden af at besvare grundlæggende spørgsmål som f.eks. arten af forholdet mellem diabetes og hjertesygdomme. ACCORD-forsøget (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), der finansieres af National Institutes of Health, forsøger at løse sådanne spørgsmål.
Den vellykkede gennemførelse af et resultatforsøg forudsætter viden om, hvilke resultater der skal måles, hvilken population der er af interesse, hvor hyppigt disse resultater forekommer i den population, der skal testes, og hvad der er de relevante sammenligningsgrupper. Der er to grundlæggende tilgange til denne type forsøg. Producenterne af pioglitazon og rosiglitazon anvendte hver især forskellige metoder til at måle de langsigtede resultater. Ingen af dem har været en succes (17,18).
Den ene tilgang er et placebokontrolleret forsøg, hvor det nye middel tilføjes til baggrundsbehandlingen. Problemet med dette design er, at enhver fordel, der observeres med det nye lægemiddel, kan tilskrives en bedre kontrol af hyperglykæmi i sig selv snarere end en specifik virkning af det nye lægemiddel. Således bekræftede PROactive-undersøgelsen (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) i vid udstrækning resultatet fra den britiske PDS-undersøgelse, at sænkning af blodtryk og glukoseniveauer reducerede risikoen for komplikationer ved diabetes (19). En alternativ tilgang er at sammenligne to behandlingsregimer, som menes at have samme effektivitet med hensyn til kontrol af hyperglykæmi. Et problem her er, at der ikke findes nogen guldstandard til sammenligning. I RECORD-forsøget (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) blev rosiglitazon plus metformin sammenlignet med en sulfonylurinstof plus metformin. Men der er ingen dokumentation for, at sulfonylurinstoffer plus metformin reducerer kardiovaskulære endepunkter. Desuden kan god patientpleje forventes at reducere den statistiske styrke, fordi den uønskede hændelse af interesse er mindre sandsynlig end tidligere antaget.
Som den medicinske leder ved FDA, der oprindeligt gennemgik Avandia-ansøgningen, anbefalede jeg, at en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføring skulle være en betingelse for godkendelse. Denne anbefaling var baseret på en ubalance af kardiale iskæmiske hændelser, vægtøgning og lipidændringer i kontrollerede forsøg af 6-12 måneders varighed (20). At der ikke blev gennemført en sikkerhedsundersøgelse, blev af kongresmedlem Waxman bemærket som en fejl i FDA’s forvaltning (21). På den anden side har det forsøg, der blev gennemført efter markedsføringen, A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT), givet nyttige sikkerhedsdata, selv om dets primære mål var at vurdere varigheden af virkningen. Troglitazon var blevet fjernet fra markedet på grund af en uacceptabelt høj risiko for leversvigt (22). Men ADOPT viste, at kronisk brug af rosiglitazon var sikkert for leveren. Af særlig interesse er det resultat af ADOPT, at rosiglitazon øger risikoen for frakturer hos postmenopausale kvinder (23). Det samme blev fundet for pioglitazon i PROactive, en langtidsundersøgelse, der er designet til at undersøge hjertevirkningerne (24). Den øgede risiko for frakturer var uventet og illustrerer, at en sikkerhedsundersøgelse efter markedsføringen bør kaste et bredt net ud.
Ved forsøg med kombinationsbehandling bør der foretages en revurdering.
Troglitazon blev oprindeligt godkendt til brug i kombination med insulin. Indikationer for monoterapi og anvendelse sammen med sulfonylurinstoffer fulgte derefter. Troglitazon blev aldrig mærket til at blive tilføjet til metforminmonoterapi. Derimod var den oprindelige godkendelse af rosiglitazon beregnet til tilføjelse til metforminmonoterapi. Den vej, der blev valgt for udviklingen af rosiglitazon, synes således i høj grad at have været drevet af et ønske om at udfylde et tomrum på markedet (TZD plus metformin) snarere end af forskelle i farmakologien mellem troglitazon og rosiglitazon.
Det kan til dels tilskrives FDA, at sponsorerne søger at udvikle nye lægemidler for at udfylde en markedsføringsniche. I henhold til de standarder, der anvendes i øjeblikket, er der behov for kliniske forsøg for hver af de situationer, hvor lægemidlerne skal anvendes: monoterapi og kombinationer med metformin, sulfonylurinstoffer, insulin osv. Denne fremgangsmåde bør tages op til fornyet overvejelse. Der findes ingen eksempler på godkendte lægemidler, som har været effektive som monoterapi eller i kombination med metformin, men som ikke har været effektive i kombination med andre midler. Det forekommer således unødvendigt at kræve effektivitetsforsøg for hver enkelt situation. Derimod er der opstået sikkerhedsproblemer i nogle situationer, men ikke i andre. F.eks. blev kongestiv hjertesvigt et problem i forsøget med rosiglitazon sammen med insulin, men ikke i forsøgene med rosiglitazon som monoterapi. Det skal også bemærkes, at det er problematisk at evaluere effekten af et nyt lægemiddel hos insulinbehandlede patienter, fordi det er nødvendigt at justere insulindosis på baggrund af ændringer i glykæmien. Af disse grunde bør kombinationsforsøg med insulin struktureres med henblik på at evaluere sikkerheden.