Abstrakt
Autistisk spektrumforstyrrelse (ASD) er defineret ved tilstedeværelsen af to kernesymptomer: ændring i social kommunikation og repetitiv adfærd og/eller begrænsede interesser. Hos børn og voksne med ASD observeres irritabilitet, selvskadende adfærd (SIB) og ADHD-lignende symptomer (Attention Deficit and Hyperactivity Disorders-) regelmæssigt. I disse situationer anvendes der undertiden farmakologiske behandlinger. Behandlinger baseret på selektive serotoninoptagelseshæmmere (SSRI) har været genstand for adskillige publikationer, både case reports og kontrollerede undersøgelser, som begge har vist effekt på ovennævnte symptomer, selv om der ikke er opnået konsensus om brugen af dem. I denne artikel præsenteres fire kliniske tilfælde af børn, der er diagnosticeret med ASD, og som også udviser ADHD-lignende symptomer og/eller SIB og/eller anden heteroaggressiv adfærd eller irritabilitet og impulsivitet, som er behandlet med lave doser fluoxetin.
1. Introduktion
ASD er defineret ved tilstedeværelsen af to kernesymptomer: ændring i social kommunikation og repetitiv adfærd og/eller begrænsede interesser . Diagnosen kan stilles meget tidligt, normalt efter 2-årsalderen. Hvad angår den farmakologiske behandling af ASD, vedrører den kun nogle af symptomerne, såsom selvskadende adfærd (SIB), irritabilitet, angst og ADHD-lignende symptomer. Flere undersøgelser viser effektiviteten af antipsykotiske lægemidler, især dem af anden generation; nogle kontrollerede undersøgelser viser en forbedring af nogle kernesymptomer ved behandling med SSRI’er . Generelt er der dog ikke meget konsensus om den mest effektive type SSRI-behandling, og metaanalyser viser, at der ikke er nogen klinisk fordel for den voksne og barnlige ASD-population, der anvender SSRI’er; nogle rapporterer endda, at SSRI-behandling kan være skadelig .
Brug af SSRI’er hos ASD-børn har været genstand for flere case report-undersøgelser samt nogle randomiserede kliniske forsøg (RCT) . Cook et al. brugte fluoxetin hos 23 børn og voksne med ASD og mental retardering. Denne undersøgelse rapporterede om forbedring af nogle symptomer samt om betydelige bivirkninger (sandsynligvis relateret til brugen af høje doser: 20 til 80 mg/dag). I et cross-over-forsøg observerede Hollander et al. en forbedring af den repetitive adfærd hos 39 børn med ASD ved hjælp af en gennemsnitlig slutdosis på 9,9 mg/dag fluoxetin. Leventhal et al. offentliggjorde en placebobehandling efterfulgt af et randomiseret cross-over-forsøg, hvor 15 børn med ASD blev behandlet med fenfluramin. Denne type SSRI-behandling øger serotoninfrigivelsen ved en højere dosis. Undersøgelsen viste imidlertid ikke nogen klare fordele ved brugen af denne behandling på trods af forbedring i hyperaktivitet samt i følelsesmæssige og sociale reaktioner. King et al. anvendte citalopram til behandling af 149 ASD hos børn og påviste en generel mangel på effektivitet af citalopram. Hollander et al. og McDougle et al. påviste effektiviteten af SSRI’er hos voksne med ASD: Hollander et al. anvendte fluoxetin hos 37 voksne patienter og fandt en forbedring af repetitiv adfærd (dosis: 20-80 mg/dag). McDougle et al. forsøg anvendte fluvoxamin og fandt en forbedring af aggression og uhensigtsmæssige reaktioner hos 30 voksne patienter (dosis max. 300 mg/dag).
I denne artikel præsenterer forfatterne fire kliniske tilfælde af ASD-diagnosticerede børn med ADHD-lignende symptomer og/eller SIB og/eller anden heteroaggressiv adfærd og/eller irritabilitet og impulsivitet. Hver blev behandlet med lave doser af fluoxetin, specificeret som følger: De to børn blev behandlet med lave doser af fluoxetin, specificeret således: 2,5 mg/d (flydende formulering) om morgenen i den første uge, efterfulgt af en fleksibel titreringsplan baseret på vægt og tolerabilitet. Protokollen fra Hollander et al. er gengivet her, hvor børn med ASD fik lave doser fluoxetin. Patienterne blev vurderet ved hjælp af Clinical Global Impression Scales (CGI) i den tid, hvor fluoxetin blev introduceret og observeret. Ingen havde prøvet en SSRI-behandling før det rapporterede forsøg.
2. Case 1
En 8-årig pige (19 kg) havde en ASD-diagnose i henhold til DSM-5- og ADI-R-kriterierne baseret på oplysninger fra forældrene. Hun havde også en betydelig mental retardering og havde alvorlig SIB (slog sit hoved mod genstande og bed sig i hænderne), hvilket tvang hendes omgivelser til at opretholde en daglig og permanent fysisk fastholdelse. Hun tilbringer det meste af sin tid på et daghospital. Hun har modtaget følgende farmakologiske behandling: risperidon 2 mg/d og cyamemazin 80 mg/d uden ændringer af hendes SIB og til prisen af en betydelig opbremsning og en manifestation af en tendens til afstumpning. CGI-sværhedsgraden af sygdommen var på fem (markant syg). Vi nedsatte og stoppede risperidon og startede valproinsyre. Efter fire uger med valproinsyre 400 mg/d i kombination med cyamemazin (60 mg/dag) blev SIB’erne ikke forbedret. Derefter tilføjede vi fluoxetin 2,5 mg/d og øgede det efter en uge til 5 mg/d og til 10 mg/d i den tredje uge. Efter en uge var CGI-forbedringsskalaen (CGI-I) på 2; efter tre uger faldt den til 1 (meget meget forbedret). Vi observerede også et betydeligt fald i angst samt forsvinden af SIB (forsvinden af den adfærd, der består i at banke og gnide hendes hoved mod genstande). Det skal dog bemærkes, at omgivelserne beholdt bandagerne på hendes hænder, fordi hun fortsatte med at bide i dem, selv om hun gjorde det med mindre intensitet end før. Der var ingen bivirkninger. Efter tre måneders fluoxetin er hendes kliniske tilstand fortsat stabil.
3. Tilfælde 2
En 12-årig dreng (70 kg) med DSM-5-kriterier for en ASD og ADI-R, der bekræftede denne diagnose, udviste ekstrem irritabilitet, voldsomhed og impulsivitet samt SIB (han havde smidt syv tv-apparater ud af vinduet). CGI-sygdomsscoren for sværhedsgrad var på seks (alvorligt syg). På det daghospital, hvor han tilbragte det meste af sin tid, var det vanskeligt for personalet at håndtere hans impulsivitet og uforudsigelighed. Hans behandling omfattede risperidon 4 mg/d samt loxapin 80 mg/d. På trods af denne farmakologiske behandling fortsatte episoderne af aggression og SIB’er. Denne behandling medførte en betydelig vægtøgning (8 kg på 5 måneder). Behandling med fluoxetin 2,5 mg/d blev indført og øget til 5 mg/d efter en uge og til 10 mg/d i begyndelsen af den tredje uge. Efter en uge var der en CGI-I-score på tre, som faldt til to efter to ugers behandling og til en efter tre uger. Et sådant positivt klinisk respons muliggjorde en reduktion af risperidon til 2 mg/d og af loxapin til 60 mg/d. Behandlingen blev tolereret godt af patienten, og han begyndte at tabe sig (4 kg). Efter to måneders fluoxetin er hans kliniske tilstand fortsat stabil.
4. Tilfælde 3
Et 6-årigt mandligt barn (30 kg) med DSM-5-kriterier og ADI-R for en ASD udviste problemer med SIB og repetitiv adfærd (vask af hænder i mere end 30 minutter mindst to til tre gange om dagen), alvorlig irritabilitet, hyppig gråd, social tilbagetrækning og upassende tale. Behandling med risperidon 2 mg/d havde forbedret irritabiliteten og delvist SIB, men den havde også medført en betydelig vægtøgning (fire kg på tre måneder). En nedsættelse af risperidon-dosis syntes nødvendig. Behandling med fluoxetin 2,5 mg/d blev påbegyndt, hvilket hurtigt førte til en reduktion af uhensigtsmæssig adfærd (f.eks. impulsivt kravlen på jorden i klasseværelset). Efter en uge var CGI-I-scoringen på to. Dosis blev gradvist øget til 5 mg/d i den anden uge og til 7,5 mg/d i den tredje uge. Den repetitive adfærd aftog gradvist. Efter tre uger var CGI-I-scoren på 1, og den forblev stabil i ni uger. Risperidon-dosis kunne nedsættes til 0,5 mg/døgn, og patientens vægt forblev uændret.
5. Tilfælde 4
En 12-årig dreng (62 kg) med DSM-5- og ADI-R-kriterier for et alvorligt tilfælde af ASD, herunder alvorlige ADHD-lignende symptomer, krævede ofte fysisk fastholdelse og blev ikke bedre på trods af en langvarig behandling med risperidon 3 mg/d samt melatonin 4 mg ved sengetid. CGI-sygdomsscoren for sværhedsgrad var på 6 (alvorligt syg). Adfærdsmønstret omfattede irritabilitet, udtalt uro, gråd, alvorlig hyperaktivitet og andre adfærdsmønstre, der er typiske for denne lidelse. Han var også ængstelig, hvilket gjorde situationen på sit daghospital, hvor han tilbragte det meste af sin tid, endnu mere vanskelig. Der blev iværksat en recept på fluoxetin 2,5 mg/d med en øjeblikkelig og fuldstændig forbedring af ADHD-lignende symptomer: CGI-I efter en uges behandling var på et 1, hvilket gør dette tilfælde til det mest bemærkelsesværdige af de fire tilfælde, der præsenteres her. Behandlingen med fluoxetin blev fortsat med en dosisforøgelse op til 5 mg/d for at muliggøre en nedsættelse af risperidondosis til 1 mg/d. CGI-I-scoren forblev stabil på et i de ni uger.
6. Diskussion
Disse fire tilfælde tyder på, at behandling af SIB og ADHD-lignende symptomer samt irritabilitet hos patienter diagnosticeret med ASD kan forbedres med lave doser fluoxetin (gennemsnitlig dosis: 8,75 mg/d; interval: 5-10 mg). I alle fire tilfælde observerede vi en hurtig forbedring af hyperaktivitet, rastløshed og uhensigtsmæssig adfærd. De målte CGI-I-scorer var næsten på to og tre ved udgangen af en uges behandling og blev endda sænket til en, som vist i tilfælde 4.
Det skal også bemærkes, at alle vores patienter blev behandlet med antipsykotiske lægemidler (risperidon), som havde bivirkninger: ud over vægtøgning var der også nogle følelsesmæssige og kognitive forringelser (især i tilfælde 1 og 2). Med faldet i antidopaminerg medicin blev børnene mere sammenhængende kognitivt og følelsesmæssigt. I tilfælde 1 forbedrede risperidon 2 mg/d ikke kun ikke SIB, men det efterlod også barnet i en tilstand af følelsesmæssig afstumpning. Efter ophør med risperidon og indførelse af fluoxetin et par uger senere holdt barnet op med at slå med hovedet og begyndte en slags selvfølende aktivitet, som bestod i at røre og kærtegne sine ben og lår. Man kunne endda opstille den hypotese, at hun begyndte at tilegne sig sit kropsbillede og sin interoceptive bevidsthed ved at forbedre sine interoceptive evner, som var blokeret af den antipsykotiske behandling . I tilfælde 2, et barn med ASD med stor impulsivitet og fluoxetin, kombineret med risperidon og loxapin, mindskede hans aggressive tendenser uden at give bivirkninger (søvnløshed), bortset fra et ønskeligt vægttab. Med hensyn til sag 3, ASD med en kompulsiv komponent (især håndvask), forbedrede indførelsen af fluoxetin især den utilstrækkelige og kompulsive adfærd og angst. Med hensyn til sag 4, et barn på 50 kg med nonverbal ASD med ADHD-lignende symptomer, gav tilføjelsen af 2,5 mg / d fluoxetin den mest dramatiske forbedring med næsten øjeblikkelig fremgang, evalueret en uge efter behandlingen med en CGI-I-score på 1. Det mest interessante aspekt er hastigheden af det kliniske respons på fluoxetin: f.eks. blev der observeret en hurtig klinisk udvikling i tilfælde 4, hvor der blev set en forbedring af ADHD-lignende symptomer (og angst) inden for 48 timer efter den første dosis (2,5 mg / dgl.). Så vidt vi ved, er sådanne hurtige responser på lave doser ikke blevet fremhævet i litteraturen. Også med hensyn til case 4 kunne det være muligt, at forbedringen af ADHD-lignende symptomer er et resultat af et fald i angst. Man kan også præcisere begrebet “lav dosis”: I betragtning af børnenes vægt er forholdet dosis/vægt ikke ubetydeligt og kan sammenlignes med standarddoser på 20 mg/dag hos voksne for Case 1 og Case 3. Det er dog vigtigt at bemærke, at i flere undersøgelser var dosisområdet højere end standarddosis på 20 mg hos voksne og hos børn . Det er også interessant at nævne værker vedrørende venlafaxin, en Noradrenalin-Serotonin Reuptake-Inhibitor, som ved en lav dosis (18,75 mg/dag) snarere er en SSRI, der viser fordele hos unge og voksne med ASD.
Med hensyn til de mulige virkningsmekanismer kan der diskuteres flere perspektiver. De kunne være afhængige af nogle af de spørgsmål, som vores caserapporter lod ubesvaret. For det første kunne man spørge, om der er en indsættende virkning, som er kortere end den antidepressive virkning, som anses for at være knyttet til serotonin-genoptagelseshæmning. Hvis ja, kan man også spørge, om dette er et tilstrækkeligt argument for at overveje en anden virkningsmekanisme. Dette spørgsmål kan behandles i forbindelse med det næste punkt. For det andet kan man stille spørgsmålet om, hvorvidt fluoxetin har en specifik rolle eller ej (ville vi opnå de samme resultater med andre SSRI?). Som nævnt i indledningen er fluoxetin det SSRI, der er mest undersøgt i forbindelse med adfærdsrelaterede adfærdsproblemer hos børn, unge og voksne med ASD. En stor, åben undersøgelse med citalopram hos børn med ASD rapporterede ingen fordele . En undersøgelse med fluvoxamin hos voksne med ASD viste positive resultater . Skulle fluoxetin have en specifik rolle, kunne det være interessant at huske, at fluoxetin i modsætning til andre SSRI’er øger de ekstracellulære niveauer af noradrenalin og dopamin i præfrontal cortex hos mus, sandsynligvis gennem blokade af 5-HT2C-receptorer, og at fluoxetin synes at være det eneste SSRI, der er udsat for risiko for misbrug . For det tredje kan man spørge, om en så lav dosis SSRI virkelig er tilstrækkelig. Hvis svaret er ja, ville det så være muligt at overveje alternative mekanismer? For eksempel synes SSRI’er at virke som et selektivt hjernesteroidogen stimulans ved meget lave doser, der er inaktive på 5-HT-genoptagelse .
Sammenfattende fandt vi i disse caserapporter, at ordination af fluoxetin, ud over valproat og cyamemazin (case 1) eller til risperidon (case 2, 3 og 4), kunne være effektiv på alvorlige adfærdsmæssige symptomer forbundet med ASD hos børn. Det er vigtigt at informere børnepsykiatere om denne terapeutiske mulighed, selv om det ville være vanskeligt at forudsige andelen af responders på grundlag af disse tilfælde og litteraturen. Rollen af komedikation forbliver ubesvaret, da ingen af vores tilfælde var på fluoxetinmonoterapi.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af denne artikel.