Laktats sure ry er i høj grad skyld i, at glykolysevejen er blevet misforstået
Sur mælk, hvor mælkesyre (laktat) først blev opdaget, sætter tonen for det, der i mange år fremover er blevet det negative varemærke for dette monokarboxylat. Da laktat først blev fundet i arbejdende muskler, blev det straks givet skylden for muskeltræthed og stivhed. Allerede i 1898 påviste Fletcher, at mælkesyre, som han anvendte (0,05-5,0 %), forårsagede dødsstivhed i en udskåret frøgastrocnemiusmuskel, der blev nedsænket i den. Jo højere koncentrationen af mælkesyre er, jo hurtigere indtræder rigor mortis. Fletcher og Hopkins har desuden vist, at i tilstedeværelse af ilt forlænges overlevelsen af den udskårne muskel, og det samme gør sig gældende for den accelererede afskaffelse af laktat fra den. Disse forskere fremhævede erkendelsen af, at kroppen har midlerne til at fjerne laktat fra musklerne, og at der er rigelig dokumentation for, at en sådan fjernelse er mest effektiv under oxidative forhold. Således var dogmet om laktat som et muskelprodukt, der er ansvarlig for træthed og stivhed, og at aerobe forhold forbedrer dets bortskaffelse, allerede veletableret blandt forskerne i begyndelsen af det tyvende århundrede. Den er stadig fast forankret i dag blandt atleter og deres trænere. Hill gik endnu længere end Fletcher ved at foreslå, at iltens rolle i muskelkontraktur er dobbelt, nemlig at mindske varigheden af varmeproduktionen og fjerne laktat fra den. Hill’s holdning og i sidste ende holdningen hos størstedelen af de videnskabsfolk, der arbejdede inden for dette forskningsområde, var, at laktat ikke er et brændstof. Hill hævdede, at den målte varmeproduktion ved oxidation af laktat var meget lavere end den beregnede værdi af en fuldstændig forbrænding af laktat. Det er lidt forvirrende, at en videnskabsmand af Hill’s format ville hævde, at hvis laktat var et brændstof, ville al energien fra oxidationen blive frigivet som varme. Det faktum, at den målte varme fra laktatoxidation kun udgjorde 12% af den beregnede varmeproduktion, burde have indikeret for ham og andre, at størstedelen af den energi, der frigives fra laktatoxidation, nemlig 88%, kunne være en omdannelse til en anden form for energi eller kontrolleret udnyttelse. De førende forskere på området på det tidspunkt konkluderede faktisk, at laktat er en separat enhed fra den enhed, der oxideres under muskelrespirationen, og som giver energi og CO2. Desuden hævdede de, at den energi, der opnås ved respirationen, udnyttes til bortskaffelse af laktat.
Med et sådant omdømme blev der gjort forsøg på at give laktat skylden for kokainbrugets raserende virkninger, da der blev påvist øgede laktatniveauer i blodstrømmen hos kokainbrugere, eller at øget laktatproduktion er årsagen til diabetes’ ødelæggende konsekvenser . I 1920’erne havde det centrale tema i disse undersøgelser og mange andre været muskelvæv og dets glykolytiske dannelse af laktat . Man havde postuleret, at processen altid var anaerob og hovedsagelig foregik gennem nedbrydning af glykogen. Når aerob oxidation finder sted, sker den desuden kun efter muskelkontraktion, og dens hovedformål er at fjerne ophobet laktat og den ledsagende acidose, der følger med. Den CO2, der frigives under processen, skyldes desuden syrepåvirkningen af vævets bicarbonat. Dette tema understreger tydeligt laktatens sure ry, i hvert fald når det gælder muskelens energistofskifte. Forholdet mellem laktat og glykogen i muskler og senere også i andre væv, herunder hjernen, har været et komplicerende spørgsmål i forståelsen af glykolyse. “Otto Meyerhof og Archibald Hill blev sammen tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1923 for deres opdagelse af det faste forhold mellem iltforbruget og laktatmetabolismen i muskler” . Mens den muskulære omdannelse af glykogen til laktat stadig er omstridt i dag, har begge nobelprismodtagere haft en langvarig indflydelse på dette forskningsområde. I midten af 1920’erne var det blevet en “vane at give laktat skylden for enhver fysiologisk forstyrrelse eller unormal tilstand” . Der findes flere oplysninger om videnskabsfolkenes tendens dengang til at “dæmonisere” laktat . Da størstedelen af forskerne inden for kulhydratmetabolisme dengang studerede muskelvæv, havde deres fortolkning af og meninger om resultaterne af deres undersøgelser stor indflydelse på dem, der studerede kulhydratmetabolisme i andre væv, især hjernen. Det lille videnskabelige samfund, der undersøgte hjerneglykolysen i slutningen af 1920’erne og begyndelsen af 1930’erne, overtog således holdningerne fra deres kolleger inden for muskelglykolyse og accepterede det populære dogme, ifølge hvilket laktat er et ubrugeligt slutprodukt, som hjernen eliminerer via oxidation. Denne opfattelse stod i modsætning til deres egen opfattelse af, at resultaterne af deres undersøgelser kunne indikere, at laktat blev udnyttet oxidativt af hjernevævet. Mens Hill og Meyerhof var de førende forskere inden for muskelkulhydratmetabolisme i 1920’erne og 1930’erne, var E.G. Holmes deres modstykke inden for hjernens kulhydratmetabolisme. Sidstnævnte var sammen med sin kone, B.E. Holmes, med til at udgive en række fire fremragende forskningsartikler, som de kaldte “Contributions to the study of the brain metabolism” . For det første viste de, at hjernens kulhydrater ikke er kilden til hjernens laktat; hjernen er imidlertid i stand til at danne laktat fra tilsat glukose . I deres anden undersøgelse fastslog de, at hjernens laktatniveau falder, når blodsukkeret falder, hvilket resulterer i mangel på glukose i hjernen . I den tredje artikel i serien fandt Holmes, at hjernevæv i stuetemperatur eller under anaerobe forhold ikke udviser en signifikant stigning i laktatniveauet eller et signifikant fald i glykogenniveauet, men at laktat under aerobe forhold hurtigt forsvinder, mens glykogenniveauet forbliver uændret . Holmes fastslog således, at glukose er en forløber for laktat i hjernen, og at laktatindholdet i hjernen falder under aerobe forhold. Desuden viste disse forskere, at hjernens laktat dannes af glukose fra blodet, og at dets niveau stiger og falder med blodglukoseniveauet under både hypo- og hyperglykæmiske forhold. Desuden viste de, at den diabetiske hjerne ikke adskiller sig fra den normale hjerne med hensyn til dannelse og fjernelse af laktat under aerobe forhold . I 1929 sluttede Ashford sig til Holmes, og de to var i stand til at påvise, at laktatets forsvinden og iltforbruget er korreleret, hvilket i det væsentlige tyder på en aerob udnyttelse af laktat i hjernevævet. Endvidere viste disse forskere også, at natriumfluorid (NaF), den første kendte glykolytiske hæmmer, blokerede både glukoseomdannelse til laktat og iltforbrug. Holmes viste i et præparat af grå hjernesubstans, at iltforbruget blev fuldstændig hæmmet af NaF i tilstedeværelse af glukose. Når der blev anvendt laktat i stedet for glukose, blev iltforbruget imidlertid ikke hæmmet af NaF. Holmes konkluderede derfor, at omdannelsen af glukose til laktat må finde sted før oxidationen af glukose i hjernegråt stof. Disse resultater og deres enkle konklusion er blevet fuldstændig ignoreret i over otte årtier. Denne uvidenhed er særlig grel, når man tænker på, at da den glykolytiske vej blev opklaret i 1940, havde Holmes’ og Ashfords artikler allerede været tilgængelige i mindst et årti og burde have været taget i betragtning før offentliggørelsen af denne opklaring. For 76 år siden kunne vi således have fået et noget andet billede af den glykolytiske vej i stedet for den, hvor man afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af ilt ender med enten pyruvat eller laktat. Man burde med sikkerhed kunne postulere et sådant scenarie, da de vigtigste aktører, der var involveret i konfigurationen af den glycolytiske vej, tydeligvis var klar over eksistensen af TCA-cyklussen og dens afhængighed af glycolysens slutprodukt, et slutprodukt, som de antog var pyruvat, hovedsagelig baseret på Krebs og Johnsons eget forslag om, at pyruvat er TCA-cyklussens substrat (se nedenfor).
Krebs og Johnson var omhyggelige med at sætte et spørgsmålstegn efter deres forslag om, at pyruvat er TCA-cyklussens substrat. Opklarerne af den glykolytiske vej tog imidlertid et tillidsbrud og accepterede Krebs og Johnsons forslag som et faktum og et let valg, når man tænker på det fremherskende dogme om, at laktat er det anaerobe produkt af muskelglykolyse og har så dårligt ry, at ingen ville have anset det for at være et substrat for TCA-cyklusen. Derfor har laktats negative omdømme sat sig fast i hovedet på de videnskabsmænd, der arbejdede med hjernevæv, påviste oxidationen af laktat og mente, at for at glukose kan blive oxideret, skal det først omdannes til laktat. Således er Holmes-parrets , Ashford og Holmes og Holmes og Holmes og Ashford’ arbejde om hjernens kulhydratmetabolisme blevet ignoreret og er forblevet uklart selv i dag, hovedsagelig på grund af vanetænkning . Denne vane forhindrer mange forskere i at acceptere nyere data, der udfordrer det gamle dogme om en glykolytisk vej, der har to mulige udfald, aerob og anaerob. Ikke desto mindre må vi ikke glemme, at man i 1940 ikke vidste, at enzymerne i TCA-cyklusen er placeret i mitokondrier, og at disse organeller spiller en vigtig rolle i respirationen. Dengang var det også ukendt, at mitokondrier i deres membran indeholder enzymet laktatdehydrogenase (LDH), som kan omdanne laktat til pyruvat . Uvidenheden er forståelig, når det gælder den brede offentlighed, da både trænere og atleter ufortrødent fortsætter med at give mælkesyre skylden for muskelsmerter efter anaerobe anstrengelser, selv så sent som under de olympiske lege i Rio på trods af, at denne påstand er blevet tilbagevist . Ikke desto mindre kan uvidenhed ikke forklare, hvorfor forskerne fortsat fastholder det dogmatiske begreb om aerob og anaerob glykolyse, da den viden, der er til rådighed i dag, ikke understøtter dette dogme. Mange videnskabsfolks valg om at ignorere eller omgå denne viden skyldes derfor sandsynligvis vane.