Skift i inotropi er et vigtigt træk ved hjertemuskulaturen, fordi hjertemuskulaturen i modsætning til skeletmuskulaturen ikke kan modulere sin kraftgenerering gennem ændringer i motorisk nerveaktivitet og rekruttering af motoriske enheder. Når hjertemusklen kontraherer, aktiveres alle muskelfibre, og de eneste mekanismer, der kan ændre kraftgenerering, er ændringer i fiberlængde (preload; længdeafhængig aktivering) og ændringer i inotropi (længdeuafhængig aktivering). Indflydelsen af inotrope ændringer på kraftgenerering påvises tydeligt ved hjælp af længde-spændingsdiagrammer, hvor øget inotropi resulterer i øget aktiv spænding ved en fast forspænding. Endvidere vises hjertemusklens inotrope egenskab i kraft-hastighedsforholdet som en ændring i Vmax, dvs. en ændring i den maksimale hastighed for fiberforkortning ved nul efterbelastning. Den øgede fiberforkortningshastighed, der opstår ved øget inotropi, øger hastigheden af ventrikulær trykudvikling, hvilket viser sig som en stigning i den maksimale dP/dt (dvs. trykændringshastigheden) i isovolumetrisk kontraktionsfase. På grund af disse ændringer i de mekaniske egenskaber ved kontraherende hjertemuskulatur fører en stigning i inotropi til en stigning i det ventrikulære slagvolumen.
Effekter af inotropi på Frank-Starling-kurver
Gennem ændring af hastigheden af ventrikulær trykudvikling ændres hastigheden af ventrikulær ejektion i aorta (dvs. ejektionshastighed). Da der er en begrænset tid til rådighed til ejektion (~200 msec), ændrer ændringer i ejektionshastigheden slagvolumenet – øget ejektionshastighed øger slagvolumenet, mens reduceret ejektionshastighed mindsker slagvolumenet.
Et fald i inotropi forskyder Frank-Starling-kurven nedad (punkt A til B i figuren). Dette medfører, at slagvolumen (SV) falder, og at det venstre ventrikulære enddiastoliske tryk (LVEDP) og volumen stiger. Ændringen i SV er den primære reaktion, mens ændringen i LVEDP er en sekundær reaktion på ændringen i SV. Dette sker f.eks. ved tab af ventrikulær inotropi i forbindelse med visse former for hjertesvigt. Hvis inotropien øges (som det sker under træning), forskydes Frank-Starling-kurven opad og til venstre (punkt A til C i figuren), hvilket resulterer i en stigning i SV og et fald i LVEDP. Når en Frank-Starling-kurve skifter som reaktion på en ændret inotropisk tilstand, vil ændringer i ventrikelfyldningen ændre SV ved at bevæge sig enten opad eller nedad på den nye Frank-Starling-kurve.
Effekter af inotropi på ventrikulære tryk-volumen-sløjfer
Grunden til, at LVEDP falder, når SV øges, kan bedst vises ved hjælp af venstre ventrikels (LV) tryk-volumen-sløjfer (se figur). I denne figur har kontrolloopet et slutdiastolisk volumen på 120 mL og et slut-systolisk volumen på 50 mL. Bredden af loopet (slutdiastolisk minus slutystolisk volumen) er slagvolumen (70 mL). Når inotropien øges (ved konstant arterielt tryk og hjertefrekvens), øges SV, hvilket reducerer det end-systoliske volumen til 20 mL. Dette ledsages af en sekundær reduktion af det ventrikulære enddiastoliske volumen (til 110 mL) og trykket, fordi ventriklen, når SV øges, indeholder mindre restblodvolumen efter ejektion (mindsket endystolisk volumen), som kan lægges til den indkommende venøse returstrøm under fyldningen. Derfor reduceres den ventrikulære fyldning (enddiastolisk volumen). De stiplede linjer for de to loops repræsenterer forholdet mellem endystolisk tryk og volumen (ESPVR). ESPVR er forskudt til venstre, og dens hældning bliver stejlere, når inotropien øges. ESPVR anvendes undertiden som et indeks for ventrikulær inotropisk tilstand.
Ændringer i inotropi medfører betydelige ændringer i ejektionsfraktion (EF, beregnet som slagvolumen divideret med endediastolisk volumen). I den foregående figur er kontrol-EF 0,58 og stiger til 0,82 med øget inotropi. Derfor fører øget inotropi til en stigning i EF. Derimod mindskes EF ved faldende inotropi. Derfor anvendes EF almindeligvis som et klinisk indeks til at vurdere hjertets inotrope tilstand. Ved hjertesvigt er der f.eks. ofte et fald i inotropi, som fører til et fald i slagvolumen og en stigning i preload, hvorved EF mindskes.
Ændringer i den inotrope tilstand er særlig vigtige under træning. Stigninger i den inotrope tilstand bidrager til at opretholde slagvolumen ved høje hjertefrekvenser og forhøjet arterielt tryk. Øget hjertefrekvens alene mindsker slagvolumen på grund af den reducerede tid til diastolisk fyldning, hvilket mindsker det endediastoliske volumen. Forhøjet arterielt tryk under træning øger efterbelastningen af hjertet, hvilket har en tendens til at reducere slagvolumen. Når den inotrope tilstand samtidig øges, falder det endystoliske volumen, således at slagvolumen kan opretholdes og får lov til at stige på trods af reduceret tid til ventrikelfyldning og forhøjet arterielt tryk.
Faktorer, der regulerer inotropi
Den vigtigste mekanisme, der regulerer inotropi, er de autonome nerver. Sympatiske nerver spiller en fremtrædende rolle i den ventrikulære og atriale inotropiske regulering, mens parasympatiske nerver (vagale efferenter) har en betydelig negativ inotropisk effekt i atrierne, men kun en lille effekt i ventriklerne. Under visse forhold (f.eks. motion, stress og angst) forstærker høje niveauer af cirkulerende epinephrin de sympatiske adrenerge virkninger. I det menneskelige hjerte kan en pludselig stigning i afterload forårsage en stigning i inotropi (Anrep-effekt). En stigning i hjertefrekvensen stimulerer også inotropi (Bowditch-effekt; treppe; frekvensafhængig inotropi). Sidstnævnte fænomen skyldes sandsynligvis, at Na+/K++-ATPasen ikke er i stand til at følge med natriumtilstrømningen ved højere hjertefrekvens, hvilket fører til en ophobning af intracellulært calcium via natrium-calcium-veksleren. Systolisk svigt, der skyldes kardiomyopati, iskæmi, klapsygdom, arytmier og andre tilstande, er karakteriseret ved et tab af intrinsisk inotropi.
I tillæg til disse fysiologiske mekanismer anvendes en række inotrope lægemidler klinisk til at stimulere hjertet, især ved akut og lejlighedsvis ved kronisk hjertesvigt. Disse lægemidler omfatter digoxin (hæmmer sarkolemmal Na+/K+-ATPase), beta-adrenoceptoragonister (f.eks. dopamin, dobutamin, epinephrin, isoproterenol) og fosfodiesterasehæmmere (f.eks, milrinon).
Mekanismer for inotropi
De fleste af de signaltransduktionsveje, der stimulerer inotropi, involverer i sidste ende Ca++, enten ved at øge Ca++-indstrømningen (via Ca++-kanaler) under aktionspotentialet (primært under fase 2), ved at øge frigivelsen af Ca++ fra det sacroplasmiske retikulum eller ved at sensibilisere troponin-C (TN-C) for Ca++.