Respiratoriske komplikationer er et af de største kliniske problemer ved thoraxkirurgi og fører til uacceptabelt høj sygelighed, invaliditet og dødelighed3,4,5,5,6,7,7,8,9,11. Flere undersøgelser har vist ekstraordinært høje rater af lungekomplikationer, især op til 40 % lungebetændelse og op til 25 % ARDS efter ILE7,12,18,19. Perioperativ atelektase som følge af enkeltlungeventilation, postoperative smerter efter thorakotomi, der forringer den respiratoriske fysiologi, manipulation og skade på brysthulen og lungen under operationen samt potentiel skade på larynxnerven som følge af udvidet lymfeknudeudskæring eller cervikal øsofaguspræparation med øget postoperativ risiko for aspiration er blevet foreslået som årsag til de høje lungekomplikationsrater9,13,14. Bortset fra den tydeligvis højere aspirationsrate på grund af forsinket gastrisk tømning og et tab af den funktionelle esophago-gastriske junktion hos ILE-patienter (10,8 %, p = 0,006) gælder disse faktorer ikke kun for ILE, men også for MPR med konventionel thorakotomi. De tidligere rapporterede lungekomplikationsrater, især for lungebetændelse (op til 6 %20,21,22) og ARDS (ca. 4 % i den tidlige fase efter anatomisk lungeresektion20,23) er imidlertid betydeligt lavere efter MPR sammenlignet med ILE, selv om – som det fremgår af nærværende undersøgelse – andelen af allerede eksisterende kroniske lungesygdomme naturligvis er højere hos MPR-patienter.
I nærværende undersøgelse svarer komplikationsraterne efter ILE til dem i tidligere rapporterede patientkohorter7. Især er satsen for postoperativ respiratorisk insufficiens, der fører til re-intubation af ILE-patienter, tilsvarende eller endog lavere end dem, der er rapporteret i den nyere litteratur7,24. Ikke desto mindre blev lungebetændelse vurderet retrospektivt ved hjælp af “Uniform Pneumonia Score “17. Det reviderede pointsystem af Weijs et al.17 blev her anvendt i en let ændret version i forhold til de nuværende “International Guidelines for the Management of Severe Sepsis and Septic Shock 2012″25 ved at anvende en kropstemperatur ≥38,0 °C eller ≤36,0 °C. Dette resulterede i en høj sensitivitet af scoringssystemet til retrospektiv vurdering af lungebetændelse i vores patientkohorte og en lidt højere rate af postoperativ lungebetændelse hos ILE- og MPR-patienter (henholdsvis 39,8 % og 20,4 %) end dem, der er rapporteret i den nyere litteratur7,15,16,24.
Ud over de kliniske diagnoser lungebetændelse og ARDS blev Horovitz OI (PaO2/FiO2) under 300 mm Hg anvendt som en følsom indikator for respiratorisk svækkelse, uafhængigt af den underliggende lungesygdom26. Det skal bemærkes, at den kliniske diagnose ARDS (akut indsættende, bilaterale lungeinfiltrater, nedsat OI26 ) kun blev stillet hos et mindretal af vores patienter med et OI < 300 mm Hg. Så vidt vi ved, er vi de første til at beskrive en ekstraordinært høj kumulativ forekomst af respiratorisk svækkelse i løbet af POD 1-10 efter ILE, som er signifikant højere end hos MPR-patienter (p < 0,001). I lyset af en højere præoperativ prævalens af præeksisterende kronisk lungesygdom hos MLR-patienter, som afspejles af den første intraoperative OI-værdi, er den dårlige lungefunktion hos ILE-patienter på POD 1 og derefter endnu mere slående. Ved begge kirurgiske tilgange (ILE eller MPR) var adgangen til brysthulen imidlertid den samme standardiserede højresidige anterolaterale thorakotomi, og alle patienter gennemgik enkeltlungeventilation, ligesom de fleste patienter gennemgik sygdomsspecifik mediastinal lymfeknudeudskæring.
Udviklingen af postoperative respiratoriske komplikationer efter ILE og MPR er helt sikkert en multifaktoriel proces9: kirurgisk vævsskade fører til et omfattende inflammatorisk respons, som kan øge den pulmonale endothelpermeabilitet. Vaskulær lækage blev tidligere mistænkt for at bidrage til akut lungeskade og respiratorisk svækkelse efter esophagectomi27,28,29,30. Dette ville forklare det tidlige postoperative udbrud af ARDS efter øsofagektomi, som Howells et al.12. Pulmonal vaskulær lækage blev imidlertid ikke direkte undersøgt i vores undersøgelse.
Af de forskellige faktorer, der kan føre til respiratorisk svækkelse, forventes transfusionsrelateret akut lungeskade ikke at være ansvarlig for forskellene mellem ILE og MPR, da transfusionshyppighederne ikke var forskellige. Varigheden af enkeltlungeventilation blev rapporteret som en væsentlig medvirkende faktor til postoperativ ARDS i undersøgelsen af Tandon et al.21 , mens den ikke syntes at bidrage til postoperativ ARDS i undersøgelsen af Morita et al.31 . I vores undersøgelse varede den samlede kirurgiske procedure for ILE længere end den for MPR. I modsætning til resultaterne af Tandon et al.21 var var varigheden af den thorakale del af ILE imidlertid betydeligt kortere sammenlignet med MPR i vores undersøgelse (p < 0,0001). Derfor kan vi også udelukke, at forskelle i varigheden af enkeltlungeventilation er ansvarlige for forskellene i respiratorisk svækkelse mellem ILE og MPR.
Det er også nødvendigt at tage hensyn til omfanget af vævsskader og den deraf følgende frigivelse af proinflammatoriske skadeassocierede molekylære mønstre. ILE forventes generelt at forårsage større vævsskader end MPR, fordi der ud over de kirurgiske manipulationer i thorax også foretages omfattende kirurgi i bughulen. MPR-patienterne havde imidlertid højere leukocyttal indtil POD 2, hvilket kan forklares med præoperativ inflammation i denne patientgruppe. Endvidere var CRP-niveauerne ens på POD 1 og POD 2 og begyndte at være højere hos ILE-patienterne så sent som på POD 3. Derfor er de forhøjede CRP-niveauer hos ILE-patienterne sandsynligvis ikke direkte relateret til forskelle i omfanget eller lokaliseringen af operationsassocierede traumer. Vi kan dog ikke helt udelukke forskelle i traume-associeret inflammation, fordi der desværre ikke var nogen pro-calcitonin- eller cytokindata til rådighed i denne retrospektive undersøgelse. Inflammatoriske markører bør undersøges omhyggeligt i fremtidige prospektive undersøgelser. Ud over traume-associeret inflammation forårsaget af en mere omfattende operation kan det andet operationssted (laparotomi eller laparoskopi) ved ILE-procedurer også bidrage til lungekomplikationer ved at øge de postoperative smerter. Ved trans-thorakale procedurer er det velkendt, at minimalt invasive tilgange resulterer i mindre postoperative smerter og lavere lungekomplikationsrater sammenlignet med konventionel åben thoraxkirurgi16,31,32,33. Dette er ikke kun blevet påvist for totalt, men også for hybride minimalt invasive ILE-procedurer34,35,35,36,37. Briez et al. fandt, at en hybrid minimalt invasiv tilgang med laparoskopi til ILE-procedurer samt smertebehandling med epiduralbedøvelse er uafhængige faktorer, der forudsiger, at der ikke opstår større postoperative lungekomplikationer35. I et nyligt offentliggjort, velkontrolleret multicenterforsøg diskuterede Mariette et al. også reduceret smerte som følge af deres laparoskopiske, hybride, minimalt invasive tilgang til ILE som årsag til en lavere forekomst af større lungekomplikationer36. Der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge denne potentielle beskyttende effekt, især med hensyn til perioperative iltningsindekser.
Raten af neoadjuvant behandling adskilte sig klart mellem de to grupper. Den rolle, som multimodale terapeutiske tilgange og især induktionsbehandlinger forud for ILE spiller som årsag til en øget rate af postoperative lungekomplikationer, er stadig omdiskuteret. Reynolds et al. rapporterede en højere rate af postoperative septiske og pulmonale komplikationer hos patienter, der gennemgik esophagectomi efter induktionsterapi38 , mens Zingg et al. ikke identificerede neoadjuverende behandling som en risikofaktor for postoperative lungekomplikationer i deres store patientkohorte3. Om ændringer i lungeparenkymet, herunder strålepneumonitis og lungefibrose, som kan observeres hos patienter efter bestråling af thoraxkarcinomer39 , spiller en rolle i patogenesen for perioperativ respiratorisk svækkelse og postoperative lungekomplikationer, er endnu ikke klarlagt. En øget inflammatorisk status hos ILE-patienter efter radiokemoinduktion burde imidlertid afspejles i en tidlig forhøjelse af leukocyttallene og CRP-niveauerne, hvilket tydeligvis ikke var tilfældet.
Dertil kommer, at anastomosekomplikationers rolle i udviklingen af respiratorisk svækkelse fortsat er uklar. I denne patientkohorte var der kun to patienter i ILE-gruppen, der præsenterede respiratorisk insufficiens (OI < 300 mm Hg) synkront med den kliniske diagnose af anastomoselækage, der krævede behandling. De øvrige ILE-patienter udviklede enten ingen respiratorisk svækkelse postoperativt (n = 1), præsenterede et reduceret OI (<300 mm Hg) metakront (≥tre dage før anastomoselækage, n = 4 patienter) eller blev udelukket fra Kaplan Meier-analysen for en kumulativ forekomst af reduceret postoperativt OI på grund af en fornyet operation. Om OI er tilstrækkeligt til at forudsige postoperative (pulmonale) komplikationer ved abdomino-thorakal kirurgi var – så vidt vides – aldrig blevet undersøgt før og bør evalueres i større patientkohorter.
Den kirurgiske adgangsvej ved thorakotomi er imidlertid notorisk en årsag til postoperative smerter, hvilket forringer den postoperative vejrtrækning og respiratoriske fysiologi9. Tidligere rapporter har ikke kun vist en reduktion af lungekomplikationer og lungebetændelsesrater hos patienter, der har gennemgået (hybrid) minimalt invasive tilgange til ILE eller MPR som diskuteret ovenfor, men også for abdominale udelukkende transhiatale tilgange til distal esophagectomi3,13,14,14,32,33,40,41,42,43. Især efter transhiatal esophagectomi er antallet af lungekomplikationer lavere sammenlignet med den transthorakale tilgang12,13,14,40. Omfanget af mediastinal lymfeknudeudskillelse og placeringen med hensyn til den thorakale højde af de intrathorakale resektionsmargener af selve esophagus er dog teknisk begrænset ved transhiatal esophageal kirurgi.
Nuvel, lokaliseringen af esophagusresektionsgrænserne med hensyn til det mediastinale niveau efter transthorakal eller transhiatal esophagectomi kunne forklare den rapporterede høje rate af respiratorisk svækkelse hos ILE-patienter samt de observerede store forskelle mellem de to grupper: en eller anden form for neurogen lungeskade skal overvejes og diskuteres som en mulig årsag til den høje rate af respiratorisk svækkelse efter ILE. En dysbalance i det autonome nervesystem med en sympatisk hyperreaktion er velkendt hos patienter efter hjerneskade, herunder medulla og hypothalamisk skade, der fører til dannelse af neurogene afledte lungeødem ved konstriktion af lungekarsystemet og trykoverbelastning44,45,46. Omvendt var det i dyreforsøg blevet vist, at dannelse af lungeødem enten blev forårsaget af bilateral (cervikal) vagotomi44 eller forhindret af sympatisk denervation46. Ved ILE skærer kirurgerne normalt vagusnerven over på det niveau, hvor azygos-venen løber ind i vena cava, hvilket resulterer i en omfattende eller endog fuldstændig vagal denervation af lungen47. Vagale grene, der fører alle parasympatiske og langt de fleste sensoriske fibre til lungen, udgår fra den vagale hovedstamme distalt fra dette transektionssted ned til den nederste kant af hovedbronkus, således at denne vej afbrydes ved at skære vagusnerven mere kranielt47. I modsætning hertil stammer de sympatiske fibre, der innerverer lungestrukturer, sammen med nogle få spinal sensoriske fibre, fra den paravertebralt beliggende sympatiske stamme, tager en rute langs bronchialarterien47,48 og bliver tydeligvis ikke skadet i samme omfang som parasympatiske og vagale sensoriske fibre under operationen. En vagusbesparende esophagectomiteknik har tidligere vist reduktioner i antallet af postoperative lungebetændelser, ARDS og forsinket gastrisk tømning. Denne teknik blev imidlertid ikke kombineret med vurdering af mediastinale lymfeknuder og er ikke egnet til onkologiske kirurgiske formål med hensyn til onkologisk radikalitet47,49. En hyppig og velkendt postoperativ klinisk manifestation af bilateral truncal vagotomi under ILE er forsinket gastrisk tømning og obstruktion af gastrisk outlet gennem pylorisk denervation og konsekutiv spasme50. Selv den høje frekvens af postoperativt atrieflimmer efter ILE kan delvist skyldes lignende ubalancer i det autonome nervesystem gennem højere mediastinal denervation41,48,51. Vi stiller den hypotese, at en klassisk ILE med høje thorakale esophageale resektionsmargener og mediastinal lymfeknudeudskæring endog fører til parasympatisk og sensorisk denervation af trachea, bronkier og pulmonalvaskulatur (især pulmonalarterier) ved vagotomi, den efterfølgende ubalance i det autonome nervesystem, der innerverer lungestrukturerne, vil resultere i et højere sympatisk drev og kan således forringe åndedrætsfunktionen og gasudvekslingen, hvilket i vid udstrækning svarer til situationen med neurogent lungeødem.
Retrospektivt udførte patientanalyser som denne undersøgelse er kun egnede til at generere hypoteser, som bør testes yderligere i større prospektivt udførte forsøg med en høj standardisering af de kirurgiske procedurer. På baggrund af vores resultater skal respiratorisk svækkelse ud over lungekomplikationer efter ILE evalueres yderligere, fordi disse vil have en stor negativ indvirkning på resultatet for de berørte patienter, og forebyggelse af postoperativ lungesvækkelse er obligatorisk. Denne undersøgelse viser, at ud over den kirurgiske adgangsvej og nødvendigheden af enkeltlungeventilation under operationen eller inflammationsmarkørprofilen skal andre årsager til lungefunktionsforringelse efter ILE tages i betragtning. Virkningen af et autonomt nervesystem i ubalance på den perioperative lunge- og hjertefunktion forårsaget af ILE på grund af den samtidige vagotomi bør derfor undersøges i yderligere prospektive forsøg, der f.eks. bør omfatte en perioperativ overvågning af hjertefrekvensvariabilitet, pulmonalt arterielt kildetryk, lungeødemdannelse og immunologiske parametre.