Overblik
– Kold agglutininin sygdom er en immunmedieret hæmolytisk anæmi, der er karakteriseret ved komplement på overfladen af de røde blodlegemer.
– Hos halvdelen af patienterne er observation hensigtsmæssig, fordi hæmolysen er kompenseret.
– Der findes en polyklonal form og en monoklonal form; førstnævnte er selvbegrænsende, og sidstnævnte resulterer i kronisk vedvarende hæmolyse.
– Terapien omfatter reduktion af produktionen af det monoklonale immunoglobulin M-protein, der er ansvarlig for at formidle hæmolyse, og senest komplementinhibitorbehandlinger, som endnu ikke er godkendt, for at eliminere komplementmedieret hæmolyse.
Patientpræsentationer
Patient 1
En 67-årig mand med et hæmoglobinniveau på 9,6 g/dL blev henvist til en lokal onkolog. Onkologen fandt et immunoglobulin M (IgM) kappa monoklonalt protein med et IgM-niveau på 376 mg/dL. Under overvågning i løbet af de næste 17 år steg IgM-niveauet af monoklonalt protein til 1330 mg/dL. Den lokale onkolog stillede diagnosen Waldenström-makroglobulinæmi og anbefalede kemoterapi, og patienten søgte en second opinion.
Patienten havde et hæmoglobinniveau på 10,2 g/dL, et reticulocytantal på 3 %, et monoklonalt proteintop på 1 g/dL, et haptoglobinniveau, der ikke kunne måles, et totalbilirubinniveau på 1,6 mg/dL og et direkte bilirubinniveau på 0,3 mg/dL. En test for direkte antiglobulin var positiv (2+), og det samme var test for antikomplement direkte antiglobulin (2+). En kold agglutininintiter var 1:131,072. En knoglemarvsbiopsi viste hyperplasi af røde blodlegemer og 15-20 % infiltration med lymfoplasmacytisk lymfom, både nodulært og interstitielt. Observation blev anbefalet, og hæmoglobinniveauet forblev stabilt i 6 måneder. Efter 22 måneders observation udviklede patienten akut viral bronkitis. Dette resulterede i et hæmoglobinniveau på 6,5 g/dL og et reticulocyttal på 6 %. Laktatdehydrogenase (LDH)-niveauet steg til 339 U/L, og det samlede bilirubinniveau steg til 2,5 mg/dL. Patienten fik dexamethason, hvilket ikke resulterede i nogen forbedring af hæmoglobinværdien og et blodglukoseniveau på 610 mg/dL. Patienten fik efterfølgende 4 ugers rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). To måneder senere var hæmoglobinniveauet 12,2 g/dL, selv om haptoglobinniveauet fortsat ikke kunne måles. Den kolde agglutininintiter var 1:65.536. Direkte antiglobulintest var fortsat positiv (2+). IgM-niveauet faldt til 375 mg/dL.
Patient 2
Et 11-årigt barn præsenterede sig med feber og hoste, en temperatur på 39,4 °C og en hjertefrekvens på 140 bpm. Patientens hæmoglobinniveau var 8 g/dL. Antallet af hvide blodlegemer var 20.000 mm3. Alaninaminotransferase-niveauet var 86 U/L. Resultatet af en titer for Mycoplasma pneumoniae var 1:320. Perifere blodudstrygninger viste agglutination, og en titer var positiv for kold agglutininin. Røntgenbilledet af brystet viste bilaterale infiltrater. Patienten blev sat i behandling med erythromycin. To dage senere var patientens hæmoglobinniveau 3,8 g/dL, haptoglobin var ikke målbart, og LDH-niveauet var 1397 U/L. Patienten fik opvarmede røde blodlegemer og intravenøst immunoglobulin og blev udskrevet 13 dage senere med et hæmoglobinniveau på 8,7 g/dL. Hæmoglobinniveauet 10 uger senere var 13,3 g/dL, og kold agglutininin kunne ikke påvises efter 6 uger.
Kommentar
Den første patient har klassisk kold agglutininsygdom med et monoklonalt IgM, der fikserer komplement til de røde cellers membran, hvilket resulterer i ekstravaskulær hæmolyse. Anæmien blev i første omgang fejlagtigt henført til makroglobulinæmi. Sådanne patienter ville imidlertid ikke have udviklet anæmi med en marvinddragelse på under 20 %. Hæmolysen blev kompenseret, indtil en virusinfektion indtraf. Patienten kom sig med understøttende behandling til baseline med vedvarende lavgradig hæmolyse.
Den anden patient har klassisk post-infektiøs kold agglutininsygdom. En sådan sygdom kan være alvorlig, men er generelt selvbegrænsende og kan håndteres med understøttende behandling, og der forventes en fuldstændig bedring.
Indledning
Kold agglutinininhæmolytisk anæmi er en form for immunmedieret hæmolytisk anæmi. Patofysiologien er et IgM-protein, som kan være monoklonalt (kold agglutininsygdom) eller polyklonalt (normalt postinfektiøs). IgM-proteinet fastgør komplement til overfladen af de røde blodlegemer. C3 aflejres på overfladen af de røde blodlegemer. C3-konvertase fjerner C3a, og de røde blodlegemer er derefter dækket af C3b. Det mononukleære fagocytsystem genkender C3b, hvilket fører til binding og fjernelse af et fragment af den røde celle, hvilket resulterer i sfærocytter i det perifere blodudstrygningsbillede. De C3-belagte røde blodlegemer kan genkendes med direkte antiglobulintest for komplement. Hvis en direkte antiglobulintest er negativ for komplement hos en patient med anæmi, er sandsynligheden for at finde en kold agglutininin kun 1 %. Hvis direkte antiglobulintest er negativ, er kold agglutinintest derfor sandsynligvis ikke klinisk indiceret.1 Hæmolysen er normalt moderat, fordi de C3b-belagte røde blodlegemer til sidst spaltes og efterlader C3d på deres overflade. C3d interagerer ikke med det mononukleære fagocytsystem, og disse celler bliver resistente over for hæmolyse. Dette kan resultere i en velkompenseret kronisk hæmolytisk tilstand, og disse patienter kan ikke være transfusionsafhængige.
Udtrykket “kold agglutinininhæmolytisk anæmi” er lidt af en misvisende betegnelse, fordi det ikke henviser til temperaturen i det ydre miljø, men snarere til de røde blodlegemers opførsel in vitro i blodbanklaboratoriet. Røde blodlegemer, der er belagt med IgM, agglutinerer kun in vitro, når der tilsættes antiglobulin antisera, og cellerne inkuberes ved 37 °C, deraf betegnelsen “varm immunhæmolytisk anæmi”. Når hæmolysen formidles af et IgM-antistof, bygger proteinets størrelse bro over mellemrummet mellem de røde blodlegemer og resulterer i agglutination uden tilsætning af humant antiglobulin ved en temperatur på 3 °C, deraf udtrykket “kold agglutination”.
Når et IgM-antistof fastgør komplement til overfladen af de røde blodlegemer, kan det være et polyklonalt IgM eller et monoklonalt IgM. Polyklonalt IgM er en del af det primære immunforsvar mod infektion. Polyklonal kold hæmolyse har tendens til at forekomme i den pædiatriske befolkning. De mest almindeligt beskrevne infektioner er Mycoplasma pneumoniae og infektiøs mononukleose, der formidles af Epstein-Barr-virus. En lang række infektioner kan imidlertid forårsage hæmolyse, lige fra influenza til malaria. Hæmolyse er også blevet rapporteret som en bivirkning i forbindelse med antiprogrammed death ligand 1-hæmmere.2 Da IgM-niveauet er en del af det primære immunrespons, falder det i løbet af uger, og som følge heraf er hæmolysen som regel forbigående og kræver kun understøttende behandling. IgM-antistoffet, der er forbundet med kold agglutininsygdom, har specificitet for I-antigen-gruppen, som findes allestedsnærværende på alle røde blodlegemer. Der er rapporteret om anti-Pr-kold agglutininsygdom.3 Den deraf følgende positive direkte antiglobulintest vil forstyrre krydsmatchning af røde blodlegemer, hvilket gør transfusionsstøtte i det postinfektiøse interval til en udfordring. I specialiserede laboratorier kan immunoglobulinet elueres fra overfladen af de røde blodlegemer, hvilket giver mulighed for passende krydsmatchning af blodet. Under livstruende omstændigheder vil transfusion af ABO- og Rh-kompatible røde blodlegemer imidlertid være tilstrækkeligt til at forhindre akut kardiovaskulær kompromittering og vil, selv i tilfælde af uerkendte alloantistoffer, resultere i en forsinket hæmolytisk transfusionsreaktion, som derefter kan håndteres, når den kardiovaskulære dynamik er forbedret.
Det mere almindelige scenarie er en ældre patient, hvis IgM-protein er monoklonalt. Dette monoklonale IgM er normalt på et lavt niveau, typisk mindre end 2 g/dL, og mange patienter opfylder ikke kriterierne for Waldenström-makroglobulinæmi (10 % knoglemarvsinfiltration med klonale celler). Tilstedeværelsen af det monoklonale IgM i serum, der fikserer komplement til de røde blodlegemer, resulterer i en kronisk immunhæmolytisk anæmi. I en retrospektiv analyse af 377 patienter med et monoklonalt IgM-protein havde 16 (4,2 %) kold agglutinininhæmolyse.4
Det er vigtigt at erkende, at kold agglutininin med lavtiter findes under rutinemæssig screening af bloddonorer. Disse kolde agglutininer er af lav titer og har lav aviditet over for de røde cellers membran og resulterer ikke i tab af røde cellers membran. Disse erytrocytter kan uden risiko transfunderes.5
Klinisk relevante titre af kolde agglutininer er generelt større end 1:64 og forårsager typiske fund af ekstravaskulær hæmolyse. Reticulocytose, forhøjelse af LDH, forbrug af haptoglobin og forhøjelse af det indirekte bilirubin er typiske. Exacerbationer kan fremskyndes af akutte virusinfektioner, som hos patient 1. Når dette sker, kan der være tegn på intravaskulær hæmolyse, herunder forhøjede værdier af serumfrit hæmoglobin og hæmoglobin i urinen. Patienter med kold agglutininsygdom har høje niveauer af komplement på de røde cellers membran, og som følge heraf slår de standardbehandlinger, der anvendes mod varmmedieret hæmolyse, fejl. Kortikosteroider og splenectomi giver konsekvent ingen fordele for patienter med kold agglutininsygdom. Tabel 1 indeholder et forslag til diagnostisk testvurdering.
Kliniske manifestationer
Og selv om hæmolytisk anæmi er den primære manifestation af kold agglutininsygdom, har patienterne også en øget risiko for acrocyanose og venøs tromboemboli. I en retrospektiv analyse havde 31 % af patienterne med kold agglutininsygdom en medicinsk skade på grund af trombose, sammenlignet med 20 % i matchede sammenligninger.6 I en undersøgelse i Danmark var prævalensen af kold agglutininsygdom 1,26 pr. 100.000 personer, og incidensen var 0,18 pr. 100.000 personår. Medianalderen ved diagnosen var 68,5 år. Denne medianalder svarer til den befolkning, der er i risiko for at udvikle IgM monoklonale gammopatier. Incidensen af venøs tromboemboli var 52,1 pr. 1000 personår, næsten dobbelt så høj som i kontrolpopulationen.7 I en observationsundersøgelse af 29 patienter blev der observeret 7,1 alvorlige anæmihændelser pr. patientår i opfølgningsperioden. Transfusioner var nødvendige i 65 % af kohorten med et gennemsnit på 11 transfusioner pr. patientår.8 I en gennemgang af lægejournaler havde 31 % af patienterne med kold agglutininsygdom en lægeanmeldelse for en tromboemboli sammenlignet med 20 % i den matchede gruppe.6
Kold agglutinininer blev først identificeret for mere end 100 år siden. Det første monoklonale antistof, der nogensinde blev identificeret, var et koldt agglutininin, som blev beskrevet af Dacie i 1957.9 Lejlighedsvis kan patienter have IgG- eller IgA-kold agglutinininer, men størstedelen af de kolde agglutininer er IgM på grund af deres effektivitet med hensyn til at fiksere komplement til de røde blodlegemers overflade. Det anslås, at kold agglutininsygdom er ansvarlig for 15 % af alle autoimmune hæmolytiske anæmier. Selv hos patienter, der har et antistof med en lav termisk amplitude, kan røde blodlegemer agglutinere i akrale dele af kredsløbet selv ved milde omgivelsestemperaturer, hvilket fører til komplementbinding og komplementmedieret hæmolyse. De monoklonale IgM-proteiner løsner sig fra de røde cellers membran ved opvarmning i den centrale cirkulation. IgM findes ikke på overfladen, men C3b forbliver bundet og udløser clearance af de røde blodlegemer.
En norsk undersøgelse viste, at forekomsten af kold agglutininsygdom var 16 pr. million indbyggere med en medianalder ved diagnosen på 67 år. 91% havde kuldeinducerede kredsløbssymptomer, 74% havde eksacerbation af anæmi under febril sygdom, og halvdelen havde modtaget mindst én erytrocyttransfusion. Den gennemsnitlige initiale hæmoglobinværdi ved diagnosen var 9,2 g/dL. Som tidligere nævnt havde 16 (4,2 %) af de 377 patienter med et IgM-monoklonalt protein kold agglutininsygdom.4 Tabel 2 viser den komplette blodtælling hos en fuldstændig asymptomatisk patient, hvis kold agglutinering førte til falske resultater ved brug af en standard Coulter-tæller til måling af blodkomponenter. Agglutinering resulterede i en falsk forhøjelse af det gennemsnitlige korpuskulære volumen og en artefaktuel reduktion i antallet af talte røde blodlegemer. Hæmoglobinmålingerne er upåvirkede, fordi hæmoglobin måles, efter at der er foretaget en lysering af de røde blodlegemer.11
I en retrospektiv analyse udført på Mayo Clinic var medianalderen ved diagnosen 72 år, og det mest almindelige symptom var acrocyanose, som forekom hos 44 % af patienterne.12 Kuldeudløste symptomer blev set hos 39 % af patienterne, 40 % modtog transfusioner under observation, og 82 % modtog en eller anden form for medicinsk behandling til behandling. Da stort set alle patienter har et monoklonalt IgM-protein, er det almindeligt at finde en klonal population af B-lymfocytter i knoglemarven, der er ansvarlig for syntesen af det monoklonale protein. Hos ca. halvdelen af patienterne var morfologien lymfoplasmacytisk lymfom.12 I en anden undersøgelse blev en MYD88-mutation, der betragtes som diagnostisk for lymfoplasmacytisk lymfom, kun påvist hos 25 % af patienterne, hvilket tyder på, at kold agglutininsygdom er en særskilt lymfoproliferativ lidelse med klonale B-celler.13 Selv hos patienter, der ikke har påviseligt lymfom i knoglemarven, er det muligt at påvise genomlægninger af den tunge og lette immunglobulinkæde. Nukleotidsekvens af IgH V34, som ville forudsige reaktivitet over for I-antigenet, er blevet påvist selv hos patienter uden morfologiske tegn på knoglemarvsinvolvering.14 Man kunne formode, at hvis der blev anvendt tilstrækkeligt følsomme teknikker, ville alle patienter have en klonal population af B-lymfocytter i knoglemarven. Nogle af disse tilfælde ville nå op på niveauet for malignt lymfom, mens andre ville falde under denne tærskel.
Der er gjort forsøg på at definere et normalområde for kolde agglutininintitre.15 Når der er justeret for alder og køn, var titre på 1:4 eller lavere næsten altid uskadelige tilfældige fund. Patienter med titre på 1:64 eller højere var i betydelig risiko for at have klinisk signifikant sygdom.
Særlige forholdsregler er påkrævet for patienter med kolde agglutininer, som gennemgår kirurgiske indgreb, der kræver ekstrakorporal cirkulation.16 Hvis cellerne får lov til at nå stuetemperatur, kan der opstå agglutinering, hvilket kan okkludere en membranoxygenator og resultere i klinisk signifikant anæmi intraoperativt. Hvis der findes et koldt agglutinin ved præoperativ krydsmatchning, kan varm induktion og opvarmning af blodet i krydsningsperioden reducere risikoen for kirurgiske komplikationer.17 Plasmaudveksling ved høj temperatur er også blevet anvendt hos en patient med et koldt agglutinin med anti-I-specificitet. Rummet blev opvarmet til 29 °C; der blev anvendt varme tæpper, varmepuder og 2 blodvarmere; og varmepakker blev anvendt på alle udsatte slanger, hvilket resulterede i en sikker operation.18
Terapi
Omkring halvdelen af patienterne med monoklonal IgM-medieret kold agglutination vil have en kronisk stabil anæmi, som ikke kræver aktiv behandling ud over folattilskud (som er påkrævet for alle patienter med kronisk hæmolyse). Behandling er imidlertid hensigtsmæssig for den betydelige fraktion af patienter, der har symptomatisk anæmi eller har behov for regelmæssige transfusioner af røde blodlegemer, med risiko for allergi-antistofsensibilisering og jernoverbelastning. De indledende behandlinger har alle været rettet mod at reducere produktionen af det monoklonale IgM-protein, der er ansvarlig for komplementbindingen på de røde cellers membran. Det er værd at gentage, at hverken kortikosteroider eller splenektomi bør anvendes til behandling af kold agglutinininanæmi. De fleste af de behandlinger, der anvendes til disse patienter, stammer fra erfaringerne med behandling af Waldenström-makroglobulinæmi. Rituximab som enkeltmiddel var den første intervention, der rapporteredes at være effektiv. Ca. halvdelen af patienterne reagerer på rituximab-monoterapi. Responserne er dog ikke varige; medianvarigheden af responset er mindre end 1 år.19 Der er blevet offentliggjort adskillige caseserier og caserapporter om enkeltvirkende rituximab til behandling af kold agglutininsygdom.20 Det er almindeligt at se stigninger i hæmoglobinniveauet på 2 til 3 g/dL sammen med reduktioner i IgM på mere end 50 %, men varige responser er sjældent rapporteret.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), der også anvendes ved Waldenström-makroglobulinæmi, har vist sig at være gavnligt hos anæmiske patienter med recidiverende kold agglutininsygdom.21 Den objektive responsrate er dog mindre end 50 %, og opfølgningerne er relativt korte.22 Kombinationen af fludarabin og rituximab er blevet rapporteret at resultere i en responsrate på 75 % med komplette remissioner i 20 %. Fludarabinbehandling kan imidlertid være ret myelosuppressiv såvel som immunosuppressiv i denne population, og brugen heraf skal nøje afvejes mod risiciene.23 I en case-serie reagerede 76 % af patienterne, hvoraf 21 % opnåede et komplet respons og 55 % et delvist respons. Responsvarigheden var mere end 66 måneder. Fludarabin er en overvejelse i forbindelse med langtidsbehandling af alvorligt ramte patienter.24
Rituximab og bendamustin (Treanda, Bendeka; Teva) har også vist sig at være meget effektive ved kronisk kold agglutininsygdom. Af de 32 patienter (71 %), der reagerede i et single-arm fase 2-forsøg, havde 40 % et komplet respons og 31 % et delvist respons. Neutropeni af grad 3 eller 4 blev set hos en tredjedel af patienterne, men kun 11 % udviklede en infektion. Rituximab/bendamustin er meget effektivt og sikkert og kan overvejes som første linje i behandlingen af kold agglutininsygdom.25,26
En anden strategi til behandling af kold agglutinininhæmolytisk anæmi fokuserer ikke på produktion af IgM, men i stedet på forebyggelse af fiksering af C3 til de røde blodlegemers membran. Eculizumab (Soliris, Alexion), en inhibitor af C5, der anvendes til behandling af paroxysmal natlig hæmoglobinuri, er blevet rapporteret til gavn for patienter med kold agglutininsygdom. Eculizumab virker imidlertid nedstrøms fra C3 og ville ud fra et teoretisk synspunkt primært være til gavn for de patienter, hvis hæmolyse er intravaskulær, og hvor der sker komplementkaskadeaktivering gennem C9, hvilket resulterer i lysis af de røde blodlegemer. Dette scenarie gælder for et mindretal af patienterne.27 I en case-serie af eculizumab til kold agglutininsygdom faldt LDH-niveauet – som var det primære endepunkt – signifikant. Desværre steg stigningen i hæmoglobin, det primære kliniske mål for fordel, fra 9,35 til kun 10,15 g/dL. Denne stigning ville forventes at give en minimal klinisk fordel, selv om 8 af de 13 patienter i dette forsøg opnåede transfusionsuafhængighed.28 En inhibitor af C1q viste, at agglutinering kunne blokeres in vitro, og et monoklonalt antistof, der binder med høj affinitet til C1q, blev vist at blokere den klassiske komplementaktivering og hæmolyse i et in vitro-system.29 Et antistof, der hæmmer C1s, er også blevet udviklet og er i øjeblikket under aktiv afprøvning.30 Dette middel, der indgives dagligt subkutant med en infusionspumpe, blokerer hæmolysen. I en undersøgelse af 6 patienter oplevede alle en hæmoglobinstigning på mere end 3,5 g/dL, med en gennemsnitlig stigning på 4,3 g/dL. Haptoglobinniveauet blev normaliseret hos 4 ud af 6 patienter inden for 1 uge.31 Ophør med komplementinhibitoren resulterede i hurtig tilbagefald af hæmolyse, som efter fornyet eksponering igen blev kontrolleret.32 Yderligere udforskning af komplementinhibitorer i denne lidelse er vigtig.
Konklusion
Kold agglutinininhæmolytisk lidelse er en komplementmedieret hæmolyse med positive resultater på en direkte antiglobulintest. Hos langt størstedelen af patienterne er et IgM-protein ansvarlig for komplementbindingen. Den polyklonale form af kold agglutininsygdom er en post-infektiøs hæmolyse, der er forbundet med et primært immunrespons. Den kan være ret alvorlig, men er selvbegrænsende og kræver generelt kun understøttende behandling. Den monoklonale form af kold agglutininsygdom er normalt forbundet med en lymfoproliferativ lidelse, som kan være lymfoplasmacytisk lymfom eller en anden type lavgradig lymfoproliferativ lidelse. Behandlinger kan opdeles i behandlinger, der forhindrer IgM-produktion, og behandlinger, der forhindrer aktivering af komplementkaskaden.
Oplysning
Dr. Gertz rapporterer om personlige honorarer fra Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice og Janssen; tilskud og personlige honorarer fra Spectrum; og talerhonorarer fra Teva, Johnson & Johnson; Medscape og DAVA Oncology. Han har været medlem af Databeskyttelsesrådet for AbbVie og af det rådgivende udvalg for Pharmacyclics og Proclara. Han har udviklet uddannelsesprogrammer for i3 Health og har modtaget royalties fra Springer Publishing. Han har modtaget tilskud fra Amyloidosis Foundation, International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation og NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Brug af direkte antiglobulintestresultater til at reducere unødvendig kold agglutinintestning. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutininin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Katastrofal multipel organiskæmi på grund af en anti-Pr-kold agglutininin, der udvikles hos en patient med blandet kryoglobulinæmi efter behandling med rituximab. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. Det kliniske spektrum af IgM monoklonal gammopati: en retrospektiv undersøgelse af 377 patienter i et enkelt center. Leuk Res. 2016;46;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Undersøgelse for de mest almindelige antistoffer mod røde blodlegemer: hema-quebec’s erfaring . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidensen af tromboemboliske hændelser er øget i en retrospektiv analyse af en stor kold agglutininsygdom (CAD)-kohorte . Blod. 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. Forekomsten og overlevelsen af kold agglutininsygdom i Danmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutininin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medications, transfusions, and health care utilization . Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Det kolde hæmagglutininsyndrom. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Kold agglutininsygdom. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70-årig kvindelig patient med mismatch mellem hæmatokrit- og hæmoglobinværdier: virkningerne af kold agglutininin på komplet blodtælling. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Kold agglutininsygdom. Blod. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Cold agglutininin disease er en fænotypisk særskilt klonal B-celle-sygdom . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmun hæmolytisk anæmi og lymfoproliferative lidelser: en retrospektiv undersøgelse af 20 patienter, herunder kliniske, hæmatologiske og molekylære fund. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Definition af et normalområde for kolde agglutininintitre . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Kolde agglutininer hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi, der kræver kardiopulmonal bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asanguinous del nido cardioplegia for an aortic valve replacement patient with cold agglutinins. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Plasmaudveksling ved høj temperatur ved kombineret højtiter kold hæmagglutininsygdom og kryoglobulinæmi forud for hjertekirurgi: en caserapport. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnostik og behandling af kold agglutinininmedieret autoimmun hæmolytisk anæmi. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Kold agglutininsygdom: et sjældent tilfælde håndteret med rituximab . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Kort forløb med bortezomib hos anæmiske patienter med recidiverende kold agglutininsygdom: en fase 2 prospektiv GIMEMA-undersøgelse. Blod. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Concomitant cryoglobulinemic vasculitis og kold agglutinininsygdom behandlet med succes med bortezomib: en caserapport. Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Hvordan jeg håndterer kold agglutininsygdom. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Randen U, Vågan AM, et al. Høj responsrate og varige remissioner efter fludarabin og rituximab kombinationsbehandling for kronisk kold agglutininsygdom. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustin plus rituximab til behandling af kronisk kold agglutininsygdom: resultater af et nordisk prospektivt multicenterforsøg. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Efficacy of rituximab-bendamustine in cold agglutininin haemolytic anaemia refractory to previous chemo-immunotherapy: a case report. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Langtidsrespons af refraktær primær kold agglutininsygdom på eculizumab-behandling på lang sigt. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutininin disease (DECADE): et åbent, prospektivt, bicentrisk, ikke-randomiseret fase 2-studie. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, et hæmmende antistof mod C1q, blokerer komplementaktivering udløst af kolde agglutininer ved sygdom hos mennesker . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. Et randomiseret, første i menneskeforsøg med raske frivillige med sutimlimab, et humaniseret antistof til specifik hæmning af den klassiske komplementvej . Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Langtidseffekt, sikkerhed og PK/PD-profil af anti-C1S-antistof (BIVV009) hos patienter med primær kold agglutininsygdom på lang sigt . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, en monoklonal antistofinhibitor af C1s, inducerer en hurtig og fuldstændig remission af anæmi hos patienter med primær kold agglutininsygdom. Immunobiology. 2016;221(10):1170-1171.