… og hvordan kan klinikere drage fordel af fremskridtene inden for genomikken for bedre at kunne forudsige, hvordan deres patienter vil reagere på medicin?
Farmakogenomik er studiet af, hvordan en patients genom kan påvirke, hvordan de reagerer på medicin. Varianter i en persons genom kan øge lægemidlernes virkning eller gøre dem ineffektive. De kan også hjælpe med at forudsige, hvilke patienter der vil få bivirkninger – fra de blot ubehagelige til potentielt livstruende bivirkninger. Farmakogenomik kan hjælpe klinikere med at beslutte, hvilke lægemidler de skal give en patient, og i hvilken dosis.
Hvorfor er det vigtigt? Man mener, at lægemiddelinterventioner kun er effektive hos 30-60 % af patienterne, fordi der er forskel på, hvordan enkeltpersoner reagerer på medicin. En ud af 15 hospitalsindlæggelser i Det Forenede Kongerige er forbundet med bivirkninger ved lægemidler, hvilket koster NHS mere end 600 mio. pund hvert år.
Så med god grund er farmakogenomik et af de tre hovedmål for NHS’ genomiske revolution sammen med forbedring af resultaterne i forbindelse med kræft og sjældne sygdomme. Ved at bruge genomiske oplysninger til at få flere patienter til at få den rigtige behandling hurtigt håber NHS, at omkostningerne ved genomisk testning vil blive opvejet betydeligt ved at reducere spild af recepter, minimere unødvendige hospitalsindlæggelser og spare klinikernes tid.
Lad os se på to vigtige måder, hvorpå farmakogenomik kan forbedre sundhedsvæsenet.
Undergå bivirkninger
Et lægemiddel kan have en lav risiko for bivirkninger i den almindelige befolkning, men en høj risiko i en gruppe, der besidder en bestemt allel (en variation i deres genom). Et eksempel på dette er abacavir, et antiviralt lægemiddel, der anvendes som en del af kombinationsbehandlinger mod HIV. Abacavir tolereres godt af de fleste patienter, men et lille antal (ca. 5 %) får en overfølsomhedsreaktion på stoffet, som kan være alvorlig og undertiden dødelig.
Risikoen for en overfølsomhedsreaktion er meget højere hos patienter, der har en bestemt genvariant kaldet HLA-B*5701, og ifølge NICE-retningslinjerne bør patienterne testes for dette, inden behandlingen påbegyndes. Denne test har været tilgængelig i over et årti, og forskere har fundet ud af, at den har stor betydning for hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner.
Beslutning om dosering
En patient kan metabolisere et lægemiddel hurtigere end normalt – så det fjernes hurtigere fra kroppen og har ikke tilstrækkelig virkning. Eller en person kan metabolisere et lægemiddel langsomt, så det ophobes i systemet og kan blive giftigt.
Et eksempel på dette er den klasse af lægemidler, der er kendt som thiopuriner, som har anvendelse i kemoterapi og også som immunosuppression ved autoimmune sygdomme. Når de gives i for store doser, kan de forårsage farlige bivirkninger. Ud over de farer, de udgør, kan de medføre, at det bliver nødvendigt at afbryde behandlingen, hvilket kan mindske sandsynligheden for, at kemoterapien bliver vellykket.
Et enzym kaldet thiopurinmethyltransferase (TPMT) er involveret i metaboliseringen af thiopuriner. Omkring 3 ud af 1.000 mennesker har ingen fungerende kopi af TMTP-genet, og tættere på 10 % har en version af genet, der er mindre aktiv end resten af befolkningens. Hos disse personer kan et standardbehandlingsforløb medføre, at de bliver ekstremt syge.
NICE anbefaler i øjeblikket ikke en gentest, men råder klinikere til at “overveje at måle TPMT-aktiviteten, før de påbegynder behandling med azathioprin, mercaptopurin eller tioguanin. Patienter med manglende TPMT-aktivitet bør ikke modtage thiopurinmedicin; patienter med nedsat TPMT-aktivitet kan behandles under specialisttilsyn.”
Med tiden, efterhånden som sekventering af hele genomet bliver tilgængelig for patienter med svært behandlelige kræftformer og alvorligt syge børn, vil de klinikere, der behandler leukæmipatienter, forhåbentlig have disse oplysninger lige ved hånden.
Pharmakogenetik eller farmakogenomik?
Ofte bruges begrebet farmakogenetik i flæng og henviser til et enkelt gens indvirkning på interaktionerne mellem et bestemt lægemiddel (eller en gruppe af lægemidler) og kroppen, mens farmakogenomik ser på, hvordan alle regioner i genomet (både kodende og ikke-kodende) kan regulere lægemiddelresponser.
For eksempel er abacavir-testen for et enkelt gen – dette kan have den fordel, at et resultat kan genereres hurtigere end en hel genomsekvens og kan kræve en mindre kompleks fortolkning. For patienter, der sandsynligvis vil få brug for flere tests, kan en helgenomsekvens imidlertid give bedre værdi end flere enkeltstående tests, især hvis omkostningerne og behandlingstiderne fortsat falder.
I takt med at den nationale NHS Genomic Medicine Service udrulles i løbet af det næste år, vil vi opdatere om enhver ny udvikling inden for farmakogenomisk testning, der opstår efter de nuværende testfortegnelser for kræft og sjældne sygdomme.