Hattie McDaniel blev født som et af 13 børn af en baptistprædikant. Efter tidlig succes som sangerinde, bl.a. med optagelser for Winston Holmes’ Meritt-label og i forskellige opsætninger af musicalen Show Boat, tog hun i 1931 til Hollywood for at arbejde som skuespillerinde. På grund af hendes afstamning var hun begrænset til at spille tjenestepiger, kokke og andre underordnede karakterer. I begyndelsen var hendes roller mest små. Det var først, da John Ford anerkendte McDaniels talent i 1934, at han udvidede hendes rolle som Will Rogers’ husholderske i Judge Priest. McDaniels fik efterhånden bedre roller efter det, bl.a. i Alice Adams. I Show Boat, filmversionen af musicalen, som McDaniel allerede havde turneret med et par gange, optrådte hun sammen med Irene Dunne og Paul Robeson og sang balladen Ah Still Suits Me, der var komponeret specielt til filmen, samt et par linjer i Helen Morgans fortolkning af Can’t Help Lovin’ Dat Man.
Hendes mest kendte rolle var som slavinden og senere tjenestepigen “Mammy” i Borte med blæsten. Hovedrolleindehaveren Clark Gable, som havde spillet sammen med McDaniel i bl.a. Adventures in the Yellow Sea og Saratoga, siges personligt at have presset David O. Selznick for hende. McDaniel vandt en Oscar for bedste kvindelige birolle ved Oscar-uddelingen i 1940 for sin præstation. Hun var den første afroamerikanske skuespillerinde, der blev belønnet i denne kategori. Under ceremonien sad hun adskilt fra de andre nominerede ved et separat bord sammen med sin afroamerikanske ledsager.
Da bl.a. National Association for the Advancement of Colored People kritiserede hende for jævnligt at acceptere roller, der svarede til de stereotype forestillinger om afroamerikanere på det tidspunkt, svarede McDaniel:
“Hvorfor skulle jeg klage over at spille en tjenestepige til en ugentlig løn på 700 dollars? Hvis jeg ikke gjorde det, ville jeg være en, og min ugentlige indtægt ville være syv amerikanske dollars. (“Hvorfor skulle jeg brokke mig over at tjene 700 dollars om ugen som stuepige? Hvis jeg ikke havde gjort det, ville jeg tjene 7 dollars om ugen som en af dem.”)”
McDaniel arbejdede indtil sin død inden for film, radio og tv. Skuespillerinden blev også populær for sin hovedrolle som den patenterede husholderske Beulah i radioserien af samme navn fra 1947 til 1952. Hun spillede også denne karakter i en kort periode i slutningen af 1951 i tv-serien af samme navn, før hun måtte trække sig tilbage af helbredsmæssige årsager.
Skuespillerinden var gift flere gange. Hendes første mand døde i 1922, samme år som hendes bryllup. I 1938 giftede hun sig med Howard Hickman, som blev skilt samme år. Hendes tredje ægteskab var med James Lloyd Crawford fra 1941 til 1945, og hendes fjerde ægteskab var med Larry Williams fra 1949 til 1950. Begge ægteskaber blev også skilt. Hattie McDaniel’s søskende Sam McDaniel (1886-1962) og Etta McDaniel (1890-1946) var også aktive som filmskuespillere, men havde mindre succes. Hattie McDaniel døde af brystkræft i 1952 i en alder af 57 år. I 2006 blev hun posthumt optaget i Black Filmmakers Hall of Fame.
I den amerikanske tv-serie Hollywood (2020), som bl.a. behandler temaerne racisme, sexisme og homofobi i 1940’ernes drømmefabrik, er Hattie McDaniel portrætteret i en birolle af skuespillerinden Queen Latifah.