8 Farmakologi
Gatifloxacin blev introduceret på det amerikanske lægemiddelmarked i 2000 og anvendes til behandling af en bred vifte af Gram-positive og Gram-negative bakterieinfektioner. Virkningsmekanismen for gatifloxacin omfatter hæmning af bakteriel DNA-gyrase, som er afgørende for DNA-replikation, og det er blevet foreslået, at metalkompleksintermediater er involveret i denne proces. DNA-gyrase er et essentielt bakterielt enzym, som katalyserer den ATP-afhængige negative supervikling af dobbeltstrenget, lukket, cirkulært DNA. Gyrase tilhører en klasse af enzymer, der er kendt som topoisomeraser, og som er involveret i kontrollen af topologiske overgange i DNA. Den mekanisme, hvormed gyrase er i stand til at påvirke DNA-molekylers topologiske tilstand, er af iboende interesse ud fra et enzymologisk synspunkt. Desuden har man været meget opmærksom på DNA-gyrase som intracellulært mål for en række antibakterielle midler som et paradigme for andre DNA-topoisomeraser . Man mener, at methoxygruppen formidler bindingen af DNA-DNA-gyrase-komplekset til DNA-topoisomerase-komplekset og potentielt mindsker sandsynligheden for høj grad af resistens . Gatifloxacin er en syntetisk bredspektret antimikrobiel fluorokinolon, der er aktiv mod både Gram-negative og Gram-positive organismer og anvendes til behandling af en lang række infektioner .
Naber et al. sammenlignede MIC’er for gatifloxacin med MIC’er for gemifloxacin, moxifloxacin, trovafloxacin, ciprofloxacin og ofloxacin ved hjælp af en agarfortyndingsmetode for 400 uropatogener dyrket fra urin fra urinen fra urologiske patienter med komplicerede og/eller hospitalserhvervede urinvejsinfektioner. Stammeindsamlingen bestod af Enterobacteriaceae (34,5 %), enterokokker (31,5 %), stafylokokker (21,2 %) og ikke-fermenterende bakterier (12,8 %). Den antibakterielle aktivitet af de tre nyere fluorokinoloner (gatifloxacin, gemifloxacin og moxifloxacin) var ens, men viste nogle lægemiddelspecifikke forskelle. Gemifloxacin var mest aktivt mod E. coli, men mindre aktivt mod P. mirabilis. I denne serie blev alle isolater af E. coli hæmmet ved en MIC på 0,25 mg/L gatifloxacin og moxifloxacin og ved 0,125 mg/L gemifloxacin. MIC-fordelingen af alle fluoroquinoloner viste en bimodal fordeling for stafylokokker, enterokokker og P. aeruginosa. De to modi for P. aeruginosa var 1 og 64 mg/L for gemifloxacin og moxifloxacin og 0,5 og 64 mg/L for gatifloxacin. For stafylokokker var de to modes 0,125 og 2 mg/L for gatifloxacin, 0,03 og 4 mg/L for gemifloxacin og 0,03 og 2 mg/L for moxifloxacin. Desuden var de to niveauer for enterokokker 0,25 og 16 mg/L for gatifloxacin, 0,06 og 2 mg/L for gemifloxacin og 0,25 og 8 mg/L for moxifloxacin. Sammenlignet med trovafloxacin var MIC-værdierne ens, men de nyere fluorokinoloner var mere aktive end ciprofloxacin og ofloxacin mod Gram-positive bakterier. Af de nyere fluorkinoloner havde gatifloxacin den højeste renale udskillelseshastighed og kunne betragtes som et lovende alternativt fluorkinolonmiddel til behandling af urinvejsinfektioner .
Yamada et al. erfarede, at gatifloxacin kan forårsage både hypoglykæmi og hyperglykæmi hos både diabetiske og ikke-diabetiske patienter. Gatifloxacin er for nylig blevet rapporteret til at stimulere insulinsekretion ved hæmning af ATP-følsomme K + (KATP)-kanaler i pancreatiske β-celler. Gatifloxacin-induceret hypoglykæmi er forbundet med samtidig brug af sulfonylurinstoffer og forekommer normalt umiddelbart efter indgift af lægemidlet. Det blev fundet, at gatifloxacin akut stimulerer insulinsekretion fra musens pancreatiske øer, og at glibenclamid har additiv virkning på gatifloxacin-induceret insulinsekretion. Det tager dog ofte flere dage at udvikle gatifloxacin-induceret hyperglykæmi. Det blev også påvist, at kronisk gatifloxacinbehandling nedsætter insulinindholdet i øerne ved at hæmme insulinbiosyntesen, hvilket kan være forbundet med gatifloxacininduceret hyperglykæmi. Desuden resulterer ophør af gatifloxacin i forbedret insulinsekretorisk respons. Disse data klarlægger de forskellige mekanismer for gatifloxacin-induceret hyperglykæmi og hypoglykæmi og tyder på, at blodglukoseværdierne bør overvåges nøje under gatifloxacin-administration, især hos ældre patienter med nyreinsufficiens, uerkendt diabetes eller andre metaboliske lidelser. Da risikoen for potentielt livstruende dysglykæmi er øget under gatifloxacinbehandling, har disse fund vigtige implikationer for klinisk praksis .
Ge et al. viste, at da gatifloxacin modulerer transkriptionen og reducerer ekspressionen og funktionen af GLUT1-genet i HepG2-celler, kan gatifloxacin inducere livstruende dysglykæmi. Proteinet GLUT1 (facilitated glucose transporter type 1) er ubiquitært udtrykt i mange væv. Forstyrret GLUT1-proteinfunktion svækker den systemiske glykæmiske kontrol og kan forårsage dysglykæmi. I denne undersøgelse blev det konstateret, at behandling med gatifloxacin i koncentrationer på 3,4 μg/mL (8,4 μM) og 17 μg/mL (42 μM) stimulerede GLUT1-promotoraktiviteten med henholdsvis 2,8- og 3,8-dobbelt. GLUT1 mRNA-ekspressionen blev reduceret med henholdsvis 41 % og 31 %, og glukoseoptagelsen blev reduceret med henholdsvis 41 % og 52 %. Disse resultater antyder, at forstyrret GLUT1-genekspression og proteinfunktion kan ligge til grund for den dysglykæmiske virkning af gatifloxacin .
Drozak et al. beskrev virkningen af gatifloxacin i isolerede kaninhepatocytter og nyre-cortex-tubuli ved at måle aktiviteten af glukoneogenese, en proces, der opretholder helkroppens glukosehomeostase. Dataene viste, at i nyre-cortex-tubuli blev anvendelse af gatifloxacin på op til 100 μM efterfulgt af en markant ophobning af stoffet i det intracellulære miljø og et fald i glukosedannelseshastigheden fra pyruvat på 20-50 %. Gatifloxacin påvirkede ikke hastigheden af glukoneogenese fra hverken alanin + glycerol + oktanoat eller aspartat + glycerol + oktanoat. Ved koncentrationer mellem 25 og 200 μM nedsatte lægemidlet det mitokondrielle iltforbrug med 20-45 % med pyruvat + malat og ADP. Som i tilfældet med α-cyano-4-hydroxycinnamat (en veletableret inhibitor af den mitokondrielle pyruvattransportør) mindskede gatifloxacin pyruvatoptagelsen af både nyre- og levermitokondrier. Den hæmmende virkning af gatifloxacin var mindre udtalt i hepatocytter, hvorimod reduktionen i pyruvatafhængig glukosedannelse og mitokondrie respiration ikke var mere end 25 %. Antibiotikaet havde ingen indflydelse på det mitokondrielle iltforbrug med glutamat + malat i hverken nyre-cortex- eller levermitokondrier. En differentiel substratafhængighed af gatifloxacins virkning på glukoneogenese og mitokondriel respiration kombineret med et fald i pyruvatoptagelse af mitokondrier tyder på, at dette lægemiddels hæmmende virkning på glukoneogenese kan skyldes dets forringelse af pyruvattransport til mitokondrier .
Bharal et al. vurderede de neurologiske og neurobehaviorale virkninger af gatifloxacin efter oral administration i to doser (25 og 50 mg/kg i 7 og 14 dage) hos mus. De neuroadfærdsparametre, der blev anvendt i den kortvarige 7-dages undersøgelse, var pentylenetetrazol-induceret krampeanfald, tvungen svømmetest, elevated plus-maze, spontan altertationsadfærd og rotarod-test. Der blev imidlertid kun udført pentylenetetrazolinduceret krampeanfald og rotarod-test i langtidsundersøgelsen på 14 dage. Resultaterne viste en prokonvulsiv virkning af gatifloxacin (50 mg/kg) i pentylenetetrazol-induceret krampetest efter både kort- og langtidsadministrationsstudier, og i begge doser viste det en anxiogen virkning. I begge doser viste gatifloxacin imidlertid ikke nogen effekt på hukommelse og humør, og lægemidlet viste ingen effekt i altertationsadfærd og tvungne svømmetest. I langtidsundersøgelsen gav gatifloxacin i 50 mg/kg, p.o., først efter 14 dages indgift en grebsforringende virkning. Disse resultater viser, at gatifloxacin besidder prokonvulsive og anxiogene virkninger, men at det ikke har nogen virkning på humør og hukommelse. Langtidsadministration af gatifloxacin i 14 dage reducerede grebsstyrken og bevægelsesforstyrrelsen hos mus .
Riahi et al. forsøgte at opnå en bedre forståelse af den fysisk-kemiske interaktion mellem et nyt anticancerlægemiddel, gatifloxacin, og DNA. I betragtning af lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber samt den mekanisme, hvormed det interagerer med DNA, bør man i sidste ende kunne foretage en rationel udformning af nye kræftbekæmpende eller antivirale lægemidler. Molekylær modellering af det kompleks, der dannes mellem gatifloxacin og DNA, viste lægemidlets fulde evne til at deltage i dannelsen af et stabilt interkalationssted. De molekylære geometrier af gatifloxacin og DNA-baserne (adenin, guanin, cytosin og thymin) blev optimeret ved hjælp af B3LYP/6-31G-metoden. Egenskaberne af det isolerede interkalatorsted og dets stablingsinteraktioner med adenin/thymin (AT) og guanin/cytosin (GC) baseparrene blev undersøgt ved hjælp af DFTB-metoden (en tilnærmet version af DFT-metoden, der blev udvidet til at dække London-dispersionsenergien). B3LYP/6-31G-stabiliseringsenergierne blev fundet at være – 26,99 kcal/mol for AT-gatifloxacin-interkalatoren og – 37,62 kcal/mol for GC-gatifloxacin-interkalatoren. Det blev konkluderet, at spredningsenergien og den elektrostatiske interaktion bidrog til stabiliteten af interkalator/DNA-baseparkomplekserne .