Victor Frankenstein (Leonard Whiting) er en nyuddannet læge, forlovet med Elizabeth Fanshawe (Nicola Pagett). Efter at Victors lillebror, William, drukner, forsager Victor Gud og erklærer, at han vil slå sig sammen med djævelen, hvis han kan genoplive sin bror.
Victor forlader Fanshawe-ejendommen for at videreuddanne sig til læge. Han møder Henry Clerval (David McCallum), som har opdaget, hvordan man kan genoplive dødt stof til liv. Clerval afslører sin ultimative plan: at skabe en ny race af perfekte væsener skabt af lig. Clerval overtaler Frankenstein til at hjælpe, og laboratoriet er snart færdigt.
Syv bondearbejdere er blevet dræbt i en lokal mineulykke. Lægerne graver hurtigt ligene op og syr stykker fra dem sammen og fremstiller en fysisk perfekt krop. Clerval er chokeret over at opdage, at en tidligere reanimeret arm fra uger tidligere er blevet grim og deformeret. Clerval får et hjerteanfald og dør, før han kan afslutte sin dagbogsnotat.
Den næste morgen finder Victor Clervals lig og misforstår den ufuldstændige dagbogsnotat som et tegn på succes. Victor transplanterer Clervals hjerne i deres skabning.
Victor introducerer snart sin skabning (Michael Sarrazin) i Londons højklasseselskab, idet han lader ham fremstå som en ven fra et fjerntliggende land med ringe kendskab til engelsk. Kort tid efter opdager Victor den nu repulsive arm i Clervals laboratorieskab og indser, at der er en fejl i processen. Han ødelægger den deformerede arm, men ser at det samme problem påvirker skabningen. Victor indser snart, at degenerationen er irreversibel. Efter at Victors værtinde, Mrs. Blair (Agnes Moorehead), dør af chok efter at have set Skabningen, trækker Victor sig sammen med ham tilbage til laboratoriet. Han overvejer at ødelægge væsenet, men kan ikke få sig selv til at gøre det. Skabningen opdager sit misdannede udseende og forsøger forgæves at begå selvmord. Derefter flygter han fra laboratoriet og hopper ud i havet. Victor antager, at Skabningen er død, og indser, at det måske er for det bedste.
Skabningen skyller op på stranden, uskadt. Han bliver snart venner med en ældre blind bonde (Ralph Richardson). Den blinde mand er ivrig efter at præsentere sin nye ven for sit barnebarn Agatha (Jane Seymour) og hendes kæreste Felix (Dallas Adams), men Skabningen gemmer sig. Han observerer familien på afstand og bliver forelsket i Agatha. Da Agatha og Felix uventet kommer hjem en morgen, møder de væsenet og reagerer med rædsel. Felix bliver dræbt af væsenet, og Agatha, der flygter i rædsel, bliver ramt af en vogn og bliver også dræbt.
Væsenet tager Agathas lig med tilbage til laboratoriet, idet det har til hensigt at bede Victor om at genoplive hende. Da han ankommer, opdager han, at Victor er rejst, og at laboratoriet nu er besat af Dr. Polidori (James Mason), Clervals tidligere mentor. Polidori, der kender til skabningens oprindelse, planlægger at tvinge Victor til at hjælpe ham med at skabe et andet væsen. I mellemtiden har Victor opgivet sine eksperimenter og er blevet gift med Elizabeth. Han konfronteres af Polidori, som afpresser ham til at hjælpe ham med hans procedure.
Polidori afslører, at det var ham, der perfektionerede genoplivningen af dødt kød, hemmeligheder, som Clerval havde stjålet. Han afviser Clervals brug af solenergi til fordel for sin egen kemiske reanimeringsproces. Victor sætter Agathas hoved fast på en ny krop, og de genopliver et kvindelig væsen, som Polidori kalder Prima. Victor tager på bryllupsrejse med Elizabeth.
Mens Victor og Elizabeth er væk, overtaler Polidori Elizabeths familie til at tage Prima ind som gæst i huset. Da parret vender tilbage, viser det sig, at Prima er fuldstændig sindssyg, og Elizabeth tigger Victor om at sende hende væk. På laboratoriet konfronterer Victor Polidori, som indvilliger i at tage af sted med Prima, så snart hun er blevet et etableret medlem af samfundet. Inden de forlader laboratoriet, forsøger Polidori at ødelægge det oprindelige væsen ved at lade to af sine assistenter skubbe ham ned i et kar med syre, mens han sover, men Victor stopper dem. Det rasende væsen smider en af assistenterne i syrebadet, mens de andre flygter. Polidori låser skabningen inde i laboratoriet og sætter ild til bygningen, hvilket resulterer i en række enorme eksplosioner.
Et par dage senere afholdes der et overdådigt bal i Fanshawe-villaen for at præsentere Prima for den sociale elite. Prima begejstrer gæsterne, og Polidori afslører sin plan om at bruge hende som kurtisane for at opnå international politisk indflydelse. Pludselig bryder det slemt forbrændte væsen ind i balsalen og konfronterer Prima, som angriber ham. Han flår hendes hoved af og kaster det for Polidoris fødder, mens de overlevende gæster flygter. Victor græder og spørger væsenet, hvorfor han har gjort dette. Skabningen svarer blidt og går ud i natten.
Den næste morgen bliver Victor og Elizabeth afhørt af den lokale politibetjent. De erfarer, at Polidori har fået et nervøst sammenbrud og indrømmede at have genoplivet Prima. Victor indrømmer, at han har lavet skabningen af lig, men Elizabeth overbeviser betjenten om, at hendes mand er vildledt, og politiet forlader stedet. Elizabeth overtaler Victor til at rejse til Amerika for at begynde et nyt liv.
Når de sætter sejl, opdager Victor og Elizabeth til deres store forfærdelse, at Polidori også er med på skibet. Polidori forsøger at overtale Victor til at genoptage eksperimenterne. Uden at vide det for alle har skabningen stuvet sig væk og dukker snart op fra en redningsbåd og leder efter Victor. Elizabeth ser, at væsenet gemmer sig i Polidoris kahyt og låser de to sammen i rummet. Clervals sind er genopstået i væsenet, og han er fast besluttet på at få sin hævn over Polidori. Victor låser døren op, og da skibets kaptajn og besætning bliver involveret, flytter konflikten sig til det øverste dæk. Skabningen fører Polidori op i toppen af en mast, Polidori bliver ramt af lynet og reduceret til et skelet. Victor, der forsøger at klatre op i masten for at tale med væsenet, bliver slået bevidstløs og falder ned på dækket. Besætningsmedlemmerne flygter i en redningsbåd, og Skabningen tager Victor med under dæk for at tage sig af ham.
Skabningen pisker skibets hjul på en kurs lige mod Nordpolen. I Victors kahyt afviser Elizabeth grusomt skabningen, som (hvis sind nu er Clerval) derefter kvæler hende. Mens Victor forbliver bevidstløs under dæk, fastholder væsenet kursen mod nord. Da Victor vågner op, finder han Elizabeths frosne krop på dækket og skibet låst i is. Han følger efter Skabningen til en ishule, hvor han tilstår, at hele tragedien skyldtes hans afvisning af den hjælpeløse, forfaldne Skabning. Han ved også, at Skabningen efter sin død vil være fuldstændig alene og være forbandet med en “jernkrop”, som vil holde ham i live mod hans vilje. Da Victor beder om tilgivelse fra Skabningen, udløser lyden af hans råb en islavin. Da tonsvis af is begynder at falde ned over dem begge, tilgiver skabningen (med Clervals stemme) sin skaber, som griner, da han indser, at deres prøvelser er forbi.