Adjuverende analgetika er lægemidler, der ikke primært anvendes som analgetika, men som kan give smertestillende virkning ved visse typer smerter. Adjuverende analgetika kan administreres sammen med ikke-opioide og opioide analgetika på hvert trin af WHO’s analgetikastige. De bør gives, når der foreligger en supplerende eller specifik indikation, men bør ikke anvendes som erstatning for en grundig behandling med opioider og nonopioider. Adjuverende analgetika kan inddeles i grupper efter den type smerte, der skal behandles: kontinuerlige neuropatiske smerter eller lancinerende neuropatiske smerter, sympatisk vedligeholdte smerter, knoglesmerter og smerter til multifunktionel brug. Adjuvante lægemidler, der anvendes til kontinuerlige neuropatiske smerter, omfatter lokalanæstetika, clonidin, capsaicin og antidepressiva. Tricykliske antidepressiva er den gruppe, der er blevet bedst undersøgt, og er derfor de foretrukne lægemidler. En smertestillende virkning opnås sandsynligvis via en forøgelse af transmitterkoncentrationerne i de smertemodulerende veje. Dette sker ved lavere doser end dem, der er nødvendige for at behandle depression. Anticholinergiske virkninger, akut glaukom, forstoppelse, ortostatisk hypotension og hjerterytmeforstyrrelser er bivirkninger, som overvejende ses med teritiære aminstoffer og sjældnere med sekundære aminstoffer. De indledende doser bør være små for at undgå disse bivirkninger. Lokalanæstetika anvendes sjældnere på grund af den høje forekomst af bivirkninger (især med tocainid og flecainid). Der er dog beskrevet en analgetisk virkning ved neuropatiske smerter, sandsynligvis som følge af membranstabilisering og reduktion af aberrant signalledning. Mexiletin anses for at være det sikreste lokalanæstetikum, og bør anvendes initialt i små doser (100-150 mg/d). Hvis der ikke forekommer bivirkninger, kan doserne øges trinvis op til 900 mg/d. Lokalanæstetika er indiceret til behandling af svære neuropatiske smerter; denne behandling er kontraindiceret hos patienter med hjerterytmeforstyrrelser. Systemisk eller intratekal clonidin kan forsøges ved neuropatiske smerter, der er refraktære over for opioidbehandling. Det samme gælder for topisk anvendelse af capsaicin ved visse typer smerter. Lancinerende neuropatiske smerter er en indikation for antikonvulsive lægemidler. Carbamazepin, clonazepam, valproat og phenytoin synes at reducere aberrant signalledning i beskadigede nerver på en måde, der svarer til undertrykkelse af epileptiform aktivitet i hjernen. Almindelige bivirkninger omfatter sedation, svimmelhed og kvalme. De mere alvorlige bivirkninger, som f.eks. knoglemarvsdepression (carbamazepin) og hepatotoksicitet (phenytoin, valproat), er mere bekymrende. Lave begyndelsesdoser og trinvise stigninger i dosis, gentagne blodtællinger og overvågning af plasmaniveauer er nyttige til at genkende og undgå disse bivirkninger. Baclofen, en GABA-agonist, der primært anvendes til spasticitet, er effektiv i behandlingen af trigeminusneuralgi og anvendes ofte til behandling af lancinerende smerter af uspecifik oprindelse. Den initiale dosis er 10-15 mg/d, stigende til 30-90 mg/d eller højere. Hvis neuralblokade ikke formår at reducere sympatisk vedligeholdte smerter tilstrækkeligt, kan der anvendes specifikke adjuvante midler. Sympatholytiske lægemidler, f.eks. phenoxybenzamin (60-120 mg/d) eller prazosin, kan indgives til patienter uden større kardiovaskulær dysfunktion. Der er eksperimentelle beviser for, at calciumkanaler er involveret i nociception, og der er påvist en gavnlig klinisk effekt af nifidepin ved reflekssympatisk dystrofi (RDS). Knoglesmerter er almindelige hos tumorpatienter og kan ofte behandles effektivt med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Bifosfonater (etidronat, clodronat, pamidronatderivater) har også smertestillende virkninger hos patienter med knoglemetastaser. Forskellene mellem de forskellige forbindelser er dog endnu ikke blevet klart evalueret. Potente og specifikke radioisotoper er stadig under udvikling, og brugen af calcitonin i forbindelse med knoglesmerter betragtes som kontroversiel.