Extramammary Paget’s Disease: 20 års erfaring i den kinesiske befolkning

Abstract

Baggrund. At undersøge resultaterne af behandlingen af Extramammary Paget’s disease (EMPD) hos etniske kinesere. Metode. Mellem 1990 og 2010 blev patienter, der blev behandlet for EMPD, gennemgået. Data blev analyseret retrospektivt. Resultater. 48 patienter blev behandlet ved kirurgisk resektion. Lokalrecidivraten var 14,6 %. De postresektionelle defekter blev repareret ved primær lukning (8,3 %), hudtransplantation af delvis tykkelse (72,9 %) eller lokale/regionale flaps (18,8 %). Dermal invasion blev fundet hos 9 patienter (18,8 %). Syv patienter (14,6 %) udviklede regionale lymfeknudemetastaser (samtidig med operationen, ; efter operationen, ), og 3 patienter (6,3 %) havde systemiske metastaser efter operationen. Tilstedeværelsen af dermal invasion var forbundet med en signifikant højere forekomst af regionale lymfeknuder og systemisk metastase. Forekomsten af associeret intern malignitet var 8,3 %. Konklusion. Hovedhjørnestenen i behandlingen af EMPD er kirurgi. Patologisk dermal invasion øger risikoen for regionale lymfeknuder og systemisk metastase. Associeringen med intern malignitet berettiger til præoperativ endoskopisk undersøgelse hos alle patienter.

1. Introduktion

Extramammersk Paget’s sygdom er et ualmindeligt intra-epidermisk karcinom i apokrin kirtelbærende hud. De hyppigst involverede anatomiske steder omfatter scrotum, penis, vulva og perineal og perianal region. Der er rapporteret om andre sjældne steder med involvering, f.eks. øjenlåg, axilla og ydre øregang. Der har været tilfælderapporter, der beskriver ektopisk EMPD, der forekommer i områder uden apokrine kirtler, men de er yderst sjældne .

I de fleste tilfælde er sygdommen begrænset til epidermis. Det er imidlertid velkendt, at EMPD har potentiale til dermal invasion . Desuden er dens forbindelse med underliggende interne maligniteter fortsat et af de mest interessante kendetegn ved sygdommen. Data i litteraturen kommer kun fra små serier og case reports, især om kinesiske patienter.

2. Materialer og metoder

Mellem juni 1990 og juni 2010 blev alle patienter med EMPD, der blev behandlet af Division of Plastic and Reconstructive Surgery, Department of Surgery, Queen Mary Hospital, gennemgået. Diagnosen blev bekræftet ved histologisk undersøgelse af incisionsbiopsiprøver. Der blev foretaget ultralydsundersøgelse af de regionale lymfedrænageområder for alle patienter før operationen, og enhver mistænkelig lymfadenopati blev undersøgt ved hjælp af finnålsaspirationscytologi. Der blev lagt særlig vægt på symptomer på mulige associerede gastrointestinale og urogenitale maligniteter. Rutinemæssig endoskopisk undersøgelse blev udført præoperativt for at udelukke underliggende malignitet.

Alle patienter blev behandlet ved kirurgisk resektion under generel anæstesi. Læsioner med veldefinerede grænser blev reseceret med 2 cm marginaler. For de tumorer med utydelige grænser blev der taget 3 cm resektionsmarginaler. Intraoperativ frysesektionsteknik blev anvendt hos alle patienter for at bekræfte margenfrihed, og resektionen fortsætter, indtil alle resektionsmarginer blev rapporteret negative. De resulterende sår blev enten repareret ved primær lukning, split thickness skin graft eller lokal/regional flaprekonstruktion som angivet. Der blev kun foretaget regional lymfeknudeudrensning, når der var cytologisk bevist lymfemetastase. Postoperativt blev alle patienterne regelmæssigt fulgt op på ambulatoriet af erfarne kirurger med henblik på eventuelt lokalregionalt recidiv eller systemisk metastase.

Data blev indsamlet fra lægejournaler og analyseret retrospektivt. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Statistical Package for the Social Sciences (Windows version 18.0). En værdi < 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

3. Resultater

Mellem juni 1990 og juni 2010 blev 48 patienter henvist til os med henblik på behandling af EMPD. Blandt dem var 41 mænd og 7 kvinder. Alderen ved præsentationen varierede fra 51 til 89 år, med en gennemsnitsalder på 70 år. Det hyppigst forekommende symptom var erythematøs kutan læsion (), efterfulgt af ulceration (), lymfeknudeforstørrelse i lysken () og kutan masse (). De berørte områder omfattede penoscrotalt område (), perianal/perineal region (), axilla () og øvre abdominalvæg (). Alle patienterne blev i første omgang præsenteret for praktiserende læger, dermatologer eller urologer, og kun 2 patienter fik stillet den korrekte diagnose og blev straks henvist til os. Resten af patienterne blev fejldiagnosticeret som havende andre dermatologiske tilstande, indtil en efterfølgende biopsi af læsionen afslørede den sande diagnose. Den hyppigste fejldiagnose var eksem (82 %), efterfulgt af kontaktdermatitis (12 %), svampeinfektion (5 %) og Bowens sygdom (1 %). Varigheden af forsinkelsen, før den korrekte diagnose blev stillet, varierede fra 6 til 48 måneder med en median på 10 måneder.

Kirurgi blev udført under generel anæstesi. Alle de kutane læsioner blev udskåret, indtil frosset snitundersøgelse af alle resektionsgrænserne var negativ. En patient havde metastatisk lymfadenopati i lysken, og der blev foretaget samtidig lymfeknudeudskæring. Primær lukning af den kutane defekt blev kun opnået i 8,3 % af operationerne. Rekonstruktion ved hjælp af hudtransplantationer af delvis tykkelse var nødvendig i 72,9 % og lokale/regionale lapper i 18,8 % af tilfældene.

Vi observerede 5 tilfælde (10,4 %), hvor de indledende frosne snitrapporter var negative, men hvor de efterfølgende endelige paraffinsnitresultater var positive. Der blev tilbudt yderligere reekskisioner, men kun én af vores patienter accepterede at blive reopereret. De resterende fire patienter udviklede efterfølgende lokalrecidiv, mens den opererede patient forblev sygdomsfri efter operationen.

Den samlede lokale recidivfrekvens var 14,6 %. De blev alle behandlet ved kirurgisk bjærgning. Tiden til udvikling af lokalrecidiv varierer fra 10 til 60 måneder, med en mediantid på 24 måneder. Der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem lokalrecidiv og positive resektionsmarginer ved den første operation (). Det var dog ikke forbundet med nedsat overlevelse ().

Nine patienter (18,8 %) viste sig at have histologiske tegn på dermal invasion. Invasiv sygdom var dog ikke forbundet med øget chance for lokalrecidiv ().

Syv patienter (14,6 %) udviklede regional lymfeknudemetastase, hvoraf seks havde de primære læsioner, der viste histologiske tegn på dermal invasion. En patient havde nodalmetastase ved præsentationen, mens resten udviklede lymfemetastase efter den første operation. Alle fik lymfeknudeudskillelse, bortset fra en patient, som også viste sig at have systemiske metastaser. Fire patienter med lymfatisk metastase døde i sidste ende af sygdommen. Der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem lymfeknudemetastase og dermal invasion () samt dødelighed som følge af sygdommen ().

Tre patienter (6,7 %) udviklede systemiske metastaser (lever, knogle). En af dem viste sig at have regional lymfeknudeinvolvering samt flere levermetastaser et år efter den første operation, og de resterende 2 patienter udviklede knoglemetastaser 3 år efter den første behandling. De døde alle efterfølgende af sygdommen. Forholdet mellem systemisk metastase og dermal invasion nåede statistisk signifikans ().

Seks patienter (nodal metastase, ; systemisk metastase, ; nodal og systemisk metastase, ) i vores serie døde i sidste ende af sygdommen, og alle havde tumorer, der viste dermal invasion. Mortaliteten for patienter med dermal invasion var 66,7 %. Tabel 1 opsummerede sammenhængen mellem dermal invasion og lokalrecidiv efter operation samt nodal/systemisk metastase og dødeligheden som følge af sygdommen.

Fire patienter (8,3 %) viste sig at have associerede interne maligniteter på tidspunktet for udredningen af den kutane læsion. To patienter præsenterede sig med perianal EMPD, og der blev fundet karcinom i colon ved koloskopi. Der blev foretaget en bred excision af den perianale læsion sammen med kolektomi. De resterende patienter havde penoscrotal EMPD, og prostatacarcinom blev bekræftet ved transrektal biopsi. Der blev foretaget ekskursion af hudlæsionen og prostatektomi. En af dem udviklede imidlertid knoglemetastaser 3 år senere og døde efterfølgende af sygdommen. Ingen af vores patienter blev diagnosticeret for intern malignitet efter den indledende undersøgelse.

4. Diskussion

Ekstramammary Paget’s sygdom er et ualmindeligt intra-epithelial adenocarcinom. Den blev oprindeligt beskrevet af Crocker i 1888 , fjorten år efter at Sir James Paget beskrev den mammarie Paget’s sygdom . Den forekommer i områder af kroppen, hvor der findes apokrine kirtler (figur 1). Klinisk efterligner den ofte godartede inflammatoriske dermatologiske tilstande, så det er ikke ualmindeligt at få diagnosen forsinket, indtil en efterfølgende incisionsbiopsi bekræfter læsionens sande identitet. Af litteraturen fremgår det, at forsinkelsen kan være så lang som 5-10 år . Mediantiden for forsinkelse før henvisning i vores serie er 10 måneder. Dette understreger behovet for bevidsthed om tilstanden blandt læger i den primære sundhedspleje, især for de læsioner, der forekommer i højrisikoregioner, og som ikke reagerer på aktuel behandling. Der bør foretages biopsi af alle mistænkelige læsioner, så der tidligt kan foretages korrekt henvisning til erfarne kirurger.

Figur 1

(Til venstre) EMPD i den penoscrotale region. (Til højre) EMPD i aksillen. Sygdommen viser sig normalt som en erythematøs, “grådig” læsion, som ofte efterligner benigne inflammatoriske dermatologiske tilstande, såsom eksem.

Komplet kirurgisk resektion er den foretrukne behandling. Primær lukning af den opståede defekt er kun mulig i 8,3 % af tilfældene (figur 2). Størstedelen af sårene krævede rekonstruktion ved hjælp af enten hudtransplantation (Figur 3) eller lokal/regional flap (Figur 4). Omfanget af den kirurgiske resektion styres af den intraoperative fryseteknik. Den er dog ikke altid pålidelig. Der er en rapport, der viser, at isolerede tumorceller kan strække sig langt ud over det synlige afgrænsede område i et uregelmæssigt mønster . Vi har observeret 5 tilfælde (10,4 %), hvor der er uoverensstemmelse mellem resultaterne af frosset snit og det endelige paraffinsnit. Dette kan forklares ved, at den korrekte diagnose ofte først kan stilles efter en omhyggelig vurdering af morfologien ved hjælp af et panel af immunhistokemiske markører. Vi forbedrer vores teknik til udtagning af frosne snitprøver ved at sende en sammenhængende ring af væv i periferien og også et helt lag væv i bunden af den kirurgiske defekt, hvorved vi reducerer risikoen for prøvetagningsfejl. Andre teknikker, såsom Mohs mikrografisk kirurgi , kan bidrage til at forbedre nøjagtigheden af kortlægningen af sygdommen.

Figur 2

(Til venstre) Lille tumor, der involverer penoscrotalt område. Læsionen blev excideret med 2 cm marginaler. (Til højre) Primær lukning af den resulterende defekt var mulig under anvendelse af den redundante scrotale hud.

Den lokale recidivrate i vores serie var 14,6 %, hvilket kan sammenlignes med det rapporterede interval på 21 % til 61 % i litteraturen. Mediantiden til recidiv var 24 måneder, med et recidiv 60 måneder efter den første operation. Langtidsopfølgning efter operationen er derfor nødvendig for at opdage et eventuelt recidiv.

Det er kendt, at en undergruppe af patienter kan udvise dermal invasion. Det er ikke klart, om disse former er den samme sygdom i forskellige udviklingsstadier eller om de repræsenterer forskellige sygdomsenheder. I vores serie har ni patienter (18,8 %) tegn på dermal invasion ved histologisk undersøgelse. Seks af dem udviklede regionale lymfeknudemetastaser, og fire af dem døde i sidste ende af sygdommen. Den resterende patient med invasiv sygdom blev fundet at have knoglemetastaser og døde efterfølgende. Prognosen for patienter med invasiv sygdom var dårlig med en dødelighed på 66,7 %. Der var en statistisk signifikant sammenhæng mellem dermal invasion og regional lymfeknudemetastase () og også systemisk metastase (). Dette er ikke svært at forstå, da dermis rummer mange lymfekar samt blodkar, som giver tumorcellerne mulighed for at metastasere. På den anden side øger dermal invasion ikke risikoen for lokalrecidiv () i vores serie. Dette er i modstrid med resultaterne fra Lai et al. , som mener, at lokalrecidiv er direkte relateret til den patologiske dybde af invasionen. Utilstrækkelig kirurgisk resektion med inddragelse af marginerne øger imidlertid i høj grad risikoen for lokalrecidiv (). Selv om lokalrecidiv ikke var forbundet med nedsat overlevelse, er yderligere kirurgi tilrådeligt med henblik på symptomkontrol. Desuden er det stadig usikkert, om langvarig lokal recidiverende sygdom vil udvikle sig til invasiv form.

EMPD kan være forbundet med underliggende anal- og kolorektal cancer for perianale læsioner og med maligniteter i urinvejene for penoscrotale læsioner. Den rapporterede incidens i vestlig litteratur varierede fra 18% til 37% . Det ser imidlertid ud til, at incidensen af associerede maligniteter hos asiater konsekvent er lavere end hos kaukasiere . Incidensen i vores serie var 8,3 %. Da disse interne maligniteter imidlertid kan være asymptomatiske på tidspunktet for diagnosticering af den kutane læsion, bør der foretages en rutinemæssig endoskopisk undersøgelse før operation. Yderligere og efterfølgende endoskopi kan kun være nødvendig i en udvalgt gruppe af patienter med mistænkelige symptomer.

5. Konklusioner

Tidlig diagnose efterfulgt af kurativ resektion og rekonstruktion forblev den foretrukne behandling for EMPD. Dermal invasion er forbundet med dårlig prognose. Selv om forbindelsen med underliggende intern malignitet synes at være mindre hos asiater, bør der udføres rutinemæssig præoperativ endoskopisk undersøgelse for hver patient med opfølgende endoskopi forbeholdt udvalgte tilfælde med mistænkelige symptomer.