KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
De aktive ingredienser iExforge HCT er rettet mod 3 separate mekanismer, der er involveret i regulering af blodtrykket.Specifikt blokerer amlodipin de kontraktile virkninger af calcium på kardiale og vaskulære glatte muskelceller; valsartan blokerer vasokonstriktionen og de natrium tilbageholdende virkninger af angiotensin II på kardiale, vaskulære glatte muskel-, binyre- og nyreceller; og hydrochlorthiazid fremmer direkte udskillelsen af natrium og klorid i nyrerne, hvilket fører til reduktioner i detintravaskulære volumen. Nedenfor følger en mere detaljeret beskrivelse af virkningsmekanismen for hver enkelt komponent.
Amlodipin
Amlodipin er en dihydropyridin-kalciumkanalblokker, der hæmmer transmembranindstrømningen af calciumioner i den glatte vaskulære muskulatur og hjertemusklen. Eksperimentelle data tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin- og ikke-dihydropyridinbindingssteder.De kontraktile processer i hjertemusklen og den glatte vaskulære muskulatur er afhængige af bevægelsen af ekstracellulære calciumioner ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler. Amlodipin hæmmer selektivt calciumionindstrømningen gennem cellemembraner med større virkning på vaskulære glatte muskelceller end på hjertemuskelceller. Negative inotrope virkninger kan påvises invitro, men sådanne virkninger er ikke blevet set hos intakte dyr ved terapeutiske doser. Serumkalciumkoncentrationen påvirkes ikke af amlodipin. Inden for det fysiologiske pH-område er amlodipin en ioniseret forbindelse (pKa=8,6), og dets kinetiske interaktion med calciumkanalreceptoren er karakteriseret ved en gradvis hastighed for associering og dissociation med receptorens bindingssted, hvilket resulterer i en gradvis virkning.
Amlodipin er en periferarteriel vasodilator, der virker direkte på den glatte vaskulære muskulatur for at forårsage en reduktion af den perifere vaskulære modstand og en reduktion af blodtrykket.
Valsartan
Angiotensin II dannes fraangiotensin I i en reaktion, der katalyseres af angiotensin-konverterende enzym (ACE,kininase II). Angiotensin II er det vigtigste pressormiddel i therenin-angiotensinsystemet, med virkninger, der omfatter vasokonstriktion, stimulering af syntese og frigivelse af aldosteron, hjertestimulering og renal reabsorption af natrium. Valsartan blokerer de vasokonstriktoriske ogaldosteronudskillende virkninger af angiotensin II ved selektivt at blokere bindingen af angiotensin II til AT1-receptoren i mange væv, såsom vaskulær glat muskel og binyrebark. Dets virkning er derfor uafhængig af vejene for angiotensin II-syntese.
Der findes også en AT2-receptor i mange væv, men AT2 er ikke kendt for at være forbundet med kardiovaskulær homeostase. Valsartan har meget større affinitet (ca. 20000 gange) for AT1-receptoren end for AT2-receptoren. De øgede plasmaniveauer af angiotensin efter AT1-receptorblokade med valsartan kan stimulere den ikke-blockerede AT2-receptor. Den primære metabolit af valsartan er i det væsentlige inaktiv med en affinitet for AT1-receptoren på omkring en 200-del af valsartan selv.
Blokering af therenin-angiotensinsystemet med ACE-hæmmere, som hæmmer biosyntesen af angiotensin II fra angiotensin I, anvendes i vid udstrækning til behandling af hypertension. ACE-hæmmere hæmmer også nedbrydningen af bradykinin, en virkning, der også katalyseres af ACE. Da valsartan ikke hæmmer ACE(kininase II), påvirker det ikke responsen på bradykininin. Det vides endnu ikke, om denne forskel har klinisk relevans. Valsartan binder ikke tileller blokerer ikke andre hormonreceptorer eller ionkanaler, som vides at være vigtige for den kardiovaskulære regulering.
Blokering af angiotensin II-receptoren hæmmer den negative regulerende feedback af angiotensin II på reninsekretion, men den deraf følgende øgede plasma-reninaktivitet og de cirkulerende angiotensin II-niveauer overvinder ikke valsartans virkning på blodtrykket.
Hydrochlorthiazid
Hydrochlorthiazid er et athiaziddiuretikum. Thiazider påvirker de renale tubulære mekanismer for elektrolytreabsorption og øger direkte udskillelsen af natrium og klorid i omtrent tilsvarende mængder. Indirekte reducerer den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid plasmavolumen med deraf følgende forøgelse af plasmarinaktiviteten, forøgelse af aldosteronsekretionen, forøgelse af kaliumtab i urinen og fald i serumkalium. Renin-aldosteron-forbindelsen er medieret af angiotensin II, så samtidig administration af en angiotensin II-receptorantagonist har tendens til at vende det kaliumtab, der er forbundet med disse diuretika.
Mekanismen for den blodtrykshæmmende virkning af thiazider er ukendt.
Farmakodynamik
Exforge HCT har vist sig at være effektiv til at sænke blodtrykket. De 3 komponenter i Exforge HCT (amlodipin, valsartan, hydrochlorthiazid) sænker blodtrykket gennem komplementære mekanismer, der hver især virker på et separat sted og blokerer forskellige effektorveje. Den farmakodynamiske virkning af hver enkelt komponent er beskrevet nedenfor.
Exforge HCT er ikke blevet undersøgt ved andre indikationer end hypertension.
Amlodipin
Efter indgift af terapeutiske doser til patienter med hypertension producerer amlodipin vasodilation, hvilket resulterer i en reduktion af blodtrykket i liggende og stående stilling.Disse blodtryksfald ledsages ikke af en signifikant ændring i hjertefrekvens eller plasmakatecholaminniveauer ved kronisk dosering. Selv om akut intravenøs administration af amlodipin nedsætter det arterielle blodtryk og øger hjertefrekvensen i hæmodynamiske undersøgelser af patienter med kronisk stabil angina pectoris, har kronisk oral administration af amlodipin i kliniske forsøg ikke ført til klinisk signifikante ændringer i hjertefrekvens eller blodtryk hos normotensive patienter med angina pectoris.
Med kronisk, en gang daglig administration opretholdes den antihypertensive effekt i mindst 24 timer. Plasmakoncentrationerne korrelerer med effekten hos både unge og ældre patienter. Størrelsen af reduktionen af blodtrykket med amlodipin er også korreleret med højden af forhøjelsen før behandling; således havde personer med moderat hypertension (diastolisk tryk 105-114 mmHg) ca. 50 % større respons end patienter med let hypertension (diastolisk tryk 90-104 mmHg).Normotensive personer oplevede ingen klinisk signifikant ændring i blodtrykket (+1/-2 mmHg).
I hypertensive patienter mednormal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i et fald i den renale vaskulære modstand og en stigning i glomerulær filtrationshastighed og effektiv renal plasmaflow uden ændring i filtrationsfraktion eller proteinuri.
Som med andre calciumkanalblokkere har hæmodynamiske målinger af hjertefunktionen i hvile og under træning (eller pacing) hos patienter med normal ventrikelfunktion, der er behandlet med amlodipin, generelt vist en lille stigning i hjerteindekset uden signifikant indflydelse på dP/dt eller på venstre ventrikels endediastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske undersøgelser har amlodipin ikke været forbundet med en negativ inotropisk effekt, når det er blevet administreret i det terapeutiske doseringsområde til intakte dyr og mennesker, selv når det er blevet administreret sammen med betablokkere toman. Lignende resultater er imidlertid blevet observeret hos normale mennesker eller velkompenserede patienter med hjertesvigt med midler, der har signifikantnegative inotrope virkninger.
Amlodipin ændrer ikkeinoatrial nodal funktion eller atrioventrikulær ledelse hos intakte dyr eller mennesker. Hos patienter med kronisk stabil angina pectoris ændrede intravenøs administration af 10 mg ikke signifikant A-H- og HV-ledning og sinusknuden genoprettelsestid efter pacing. Lignende resultater blev opnået hos patienter, der modtogamlodipin og samtidig betablokkere. I kliniske undersøgelser, hvoramlodipin blev administreret i kombination med betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina pectoris, blev der ikke observeret nogen negative virkninger på elektrokardiografiske (EKG) parametre. I kliniske forsøg med angina-patienter alene ændrede amlodipinbehandling ikke EKG-intervallerne eller gav ikke højere grader af AV-blokeringer.
Amlodipin har andre indikationer end hypertension, som er beskrevet i den fuldstændige indlægsseddel.
Valsartan
Valsartan hæmmer presseffekten af angiotensin II-infusioner. En oral dosis på 80 mg hæmmer pressoreffekten med ca. 80 % ved peak med ca. 30 % hæmning, der vedvarer i 24 timer. Der foreligger ingen oplysninger om virkningen af større doser.
Fjernelse af den negative feedback af angiotensin II forårsager en 2- til 3-dobbelt stigning i plasma renin og en deraf følgende stigning i plasmakoncentrationen af angiotensin II hos hypertensive patienter. Der blev observeret minimale fald i plasmaaldosteron efter indgift af valsartan; der blev observeret en meget lille effekt på serumkalium.
Administration af valsartan til patienter med essentiel hypertension resulterer i en betydelig reduktion af det systoliske blodtryk i siddende, liggende og stående stilling, sædvanligvis med lille eller ingen ortostatisk ændring.
Valsartan har andre indikationer end hypertension, som er beskrevet i den fuldstændige indlægsseddel.
Hydrochlorthiazid
Efter oral indgift afhydrochlorthiazid begynder diurese inden for 2 timer, kulminerer efter ca. 4 timer og varer ca. 6 til 12 timer.
Farmakokinetik
Exforge HCT
Efter oral indgift af Exforge HCT hos normale raske voksne nås top plasmakoncentrationer afamlodipin, valsartan og HCTZ efter henholdsvis ca. 6 timer, 3 timer og 2 timer. Hastigheden og omfanget af absorptionen af amlodipin, valsartan og HCTZ fra Exforge HCT er den samme som ved indgivelse som individuelle doseringsformer.
Den biologiske tilgængelighed af amlodipin, valsartan og HCTZ blev ikke ændret, når Exforge HCT blev administreret sammen med mad. Exforge HCT kan administreres med eller uden mad.
Amlodipin
Peak plasmakoncentrationer afamlodipin nås 6 til 12 timer efter indgivelse af amlodipin alene.Den absolutte biotilgængelighed er blevet anslået til at være mellem 64 % og 90 %. Det tilsyneladende fordelingsvolumen af amlodipin er 21 L/kg. Ca. 93 % af den cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner hos hypertensive patienter.
Amlodipin omdannes i vid udstrækning (ca. 90 %) til inaktive metabolitter via hepatisk metabolisme med 10 % af moderforbindelsen og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.
Eliminering af amlodipin fra plasmaet er bifasisk med en terminal eliminationshalveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady state-plasmakoncentrationer af amlodipin nås efter 7 til 8 dages daglig dosering i træk.
Valsartan
Efter oral indgift af valsartan alene nås de maksimale plasmakoncentrationer af valsartan i løbet af 2 til 4 timer. Den absolutte biotilgængelighed er ca. 25 % (interval 10 % til 35 %).
Distributionsvolumenet af valsartan i steady state efter intravenøs indgift er 17 L, hvilket indikerer, at valsartan ikke distribueres i vid udstrækning til vævene. Valsartan er stærkt bundet til serumproteiner (95%), hovedsageligt serumalbumin.
Valsartan viser en biexponentiel henfaldskinetik efter intravenøs indgift med en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på ca. 6 timer. Genoptagelsen sker hovedsageligt som uændret lægemiddel, og kun ca. 20 % af dosis genfindes som metabolitter. Den primære metabolit, der tegner sig for ca. 9 % af dosis, er valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro-metabolismestudier med rekombinante CYP450-enzymer viste, at CYP2C9-isoenzymet er ansvarlig for dannelsen af valeryl-4-hydroxyvalsartan.Valsartan hæmmer ikke CYP450-isoenzymer ved klinisk relevante koncentrationer. CYP450-medierede lægemiddelinteraktioner mellem valsartan ogmedierede lægemidler er usandsynlige på grund af det lave omfang af metabolisme.
Valsartan, når det administreres som en oral opløsning, genfindes primært i fæces (ca. 83 % af dosis) og urin (ca. 13 % af dosis). Efter intravenøs indgift er plasmaclearance afvalsartan ca. 2 L/h og dets renale clearance er 0,62 L/h (ca. 30 % af den samlede clearance).
Hydrochlorthiazid
Den estimerede absolutte biotilgængelighed af hydrochlorthiazid efter oral indgift er ca. 70 %.De maksimale plasmakoncentrationer af hydrochlorthiazid (Cmax) nås inden for 2 til 5 timer efter oral indgift. Der er ingen klinisk signifikant effekt af mad på hydrochlorthiazids biotilgængelighed.
Hydrochlorothiazid binder sig tilalbumin (40 % til 70 %) og fordeler sig i erytrocytterne. Efter oral administration falder plasmakoncentrationerne af hydrochlorthiazid eksponentielt med en gennemsnitlig distributionshalveringstid på ca. 2 timer og en eliminationshalveringstid på ca. 10 timer.
Omkring 70 % af en oralt administreretdosis hydrochlorthiazid elimineres i urinen som uændret lægemiddel.
Særlige befolkningsgrupper
Geriatrisk: Ældre patienter har en nedsat clearance af amlodipin med en deraf følgende stigning i peak plasmalevels, eliminationshalveringstid og AUC. Eksponeringen (målt ved AUC) for valsartan er højere med 70 %, og halveringstiden er 35 % længere hos ældre end hos unge. En begrænset mængde data tyder på, at den systemiske clearance afhydrochlorthiazid er reduceret hos både raske og hypertensive ældre forsøgspersoner sammenlignet med unge raske frivillige.
Gebarn: Farmakokinetik afvalsartan adskiller sig ikke signifikant mellem mænd og kvinder.
Race: Farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke blevet undersøgt.
Renalinsufficiens: Farmakokinetikken afamlodipin påvirkes ikke signifikant af nyreinsufficiens. Der er ingen tilsyneladende korrelation mellem nyrefunktion (målt ved kreatininclearance)og eksponering (målt ved AUC) for valsartan hos patienter med forskellige grader af nyreinsufficiens. Valsartan er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 mL/min). Valsartan fjernes ikke fra plasmaet ved hæmodialyse.
I en undersøgelse hos personer med nedsat nyrefunktion blev den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for hydrochlorthiazid fordoblet hos personer med let/moderat nedsat nyrefunktion (30 < CrCl < 90 mL/min) og tredoblet hos svært nedsat nyrefunktion (CrCl ≤ 30 mL/min),sammenlignet med personer med normal nyrefunktion (CrCl > 90 mL/min) .
Hepatisk insufficiens: Patienter med leverinsufficiens har nedsat clearance af amlodipin med deraf følgende stigning iAUC på ca. 40 % til 60 %. Patienter med let til moderat kronisk leversygdom har i gennemsnit dobbelt så stor eksponering (målt ved AUC-værdier) for valsartan som sunde frivillige (matchet med hensyn til alder, køn og vægt).
Medikamentinteraktioner
Amlodipin
In vitro-data i humant plasma tyder på, at amlodipin ikke har nogen effekt på proteinbindingen af digoxin, phenytoin, warfarin og indometacin.
Cimetidin: Samadministration af amlodipin med cimetidin ændrede ikke den farmakokinetik af amlodipin.
Grapefrugtjuice: Samadministration af 240 ml grapefrugtjuice med en enkelt oral dosis af amlodipin 10 mg hos 20 sunde frivillige havde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken afamlodipin.
Maalox® (antacidum): Samadministration af det antacidiske middel Maalox med en enkelt dosis amlodipin havde ingen signifikant effekt på amlodipins farmakokinetik.
Sildenafil: En enkelt dosis på 100 mg af sildenafil hos personer med essentiel hypertension havde ingen effekt på de farmakokinetiske parametre for amlodipin. Når amlodipin og sildenafil blev anvendt i kombination, udøvede hvert middel uafhængigt af hinanden sin egen blodtrykssænkende effekt.
Atorvastatin: Samadministration af flere 10 mg doser amlodipin med 80 mg atorvastatin resulterede i ingen signifikant ændring i de farmakokinetiske parametre for atorvastatin ved steady state.
Digoxin: Samadministration af amlodipin med digoxin ændrede ikke serumdigoxinniveauerne eller digoxinnyrelydelsen hos normale frivillige.
Ethanol (alkohol): Enkelt- og multiple 10 mgdoser af amlodipin havde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken afethanol.
Warfarin: Samadministration afamlodipin med warfarin ændrede ikke warfarins prothrombinresponstid.
Simvastatin: Samadministration af flere doser af 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterede i en 77 % forøgelse af eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin alene. Begræns dosis af simvastatin hos patienter, der får amlodipin, til 20 mg dagligt.
CYP3A4-hæmmere: Samadministration af en daglig dosis diltiazem på 180 mg med 5 mg amlodipin hos ældre hypertensive patienter resulterede i en 60 % stigning i amlodipins systemiske eksponering. Samtidig indgift af erythromycin hos raske frivillige ændrede ikke signifikant den systemiske eksponering af amlodipin. Stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. ketoconazol, itraconazol, ritonavir) kan dog øge plasmakoncentrationerne af amlodipin i højere grad.
Hydrochlorthiazid
Medikamenter, der ændrer den gastrointestinale motilitet: Biotilgængeligheden af diuretika af thiazidtypen kan øges af antikolinergiske midler (f.eks. atropin, biperiden), tilsyneladende på grund af et fald i den gastrointestinale motilitet og mavens tømningshastighed.Omvendt kan pro-kinetiske lægemidler mindske biotilgængeligheden af thiazidediuretika.
Cholestyramin: I en dedikeret lægemiddelinteraktionsundersøgelse resulterede indgivelse af kolestyramin 2 timer før hydrochlorthiazid i en 70 % reduktion i eksponeringen for hydrochlorthiazid. Endvidere resulterede administration af hydrochlorthiazid 2 timer før kolestyramin i en 35 % reduktion af eksponeringen for hydrochlorthiazid.
Antineoplastiske midler (f.eks. cyclophosphamid, methotrexat): Samtidig brug af thiaziddiuretika kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske midler og forstærke deres myelosuppressive virkninger.
Alkohol, barbiturater eller narkotiske stoffer: Potentiering af ortostatisk hypotension kan forekomme.
Skeletale muskelrelaksantia: Muligvis øget reaktion på muskelrelaksantia, såsom curare-derivater.
Digitalis-glykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi kan prædisponere patienten for digoxin-toksicitet.
Kliniske undersøgelser
Exforge HCT blev undersøgt i et dobbeltblindet, aktivt kontrolleret studie hos hypertensive patienter. I alt 2271 patienter med moderat til svær hypertension (det gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryk ved baseline var 170/107 mmHg) modtog behandlinger medamlodipin/valsartan/HCTZ 10/320/25 mg, valsartan/HCTZ 320/25 mg, amlodipin/valsartan 10/320 mg eller HCTZ/amlodipin 25/10 mg. Ved studiestart fik patienter, der var tildelt 2-komponent-armene, lavere doser af deres behandlingskombination, mens patienter, der var tildelt Exforge HCT-armen, fik 160/12,5 mg valsartan/hydrochlorothiazid. Efter 1 uge blev Exforge HCT-patienterne titreret til 5/160/12,5 mgamlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid, mens alle andre patienter fortsatte med at modtage deres oprindelige doser. Efter 2 uger blev alle patienter titreret til deres fulde behandlingsdosis. I alt 55 % af patienterne var mænd, 14 % var 65 år eller ældre, 72 % var kaukasiske og 17 % var sorte.
I uge 8 gav den tredobbelte kombinationsbehandling større reduktioner i blodtrykket end hver af de 3 dobbelte kombinationsbehandlinger (p < 0,0001 for både diastolisk og systolisk blodtryksreduktion). Reduktionerne i systolisk/diastolisk blodtryk med Exforge HCT var 7,6/5,0 mmHg større end med valsartan/HCTZ, 6,2/3,3 mmHg større end med amlodipin/valsartan og 8,2/5,3 mmHg større end med amlodipin/HCTZ (se figur 1). Den fulde blodtrykssænkende effekt blev opnået 2 uger efter at have været på den maksimale dosis af ExforgeHCTZ (se figur 2 og figur 3). Da den afgørende undersøgelse var et aktivitets-kontrolleret forsøg, omfatter de behandlingseffekter, der er vist i figur 1, 2 og 3, en placeboeffekt af ukendt størrelse.
Figur 1: Reduktion af det gennemsnitlige blodtryk ved slutpunktet
Figur 2: Gennemsnitligt siddende diastolisk blodtryk efter behandling og uge
Figur 3: Gennemsnitligt siddende systolisk blodtryk efter behandling og uge
En undergruppe på 283 patienter blev undersøgt med ambulant blodtryksmåling. Den blodtrykssænkende effekt i trippelbehandlingsgruppen blev opretholdt i hele 24-timers perioden (se figur 4 og figur 5).
Figur 4: Gennemsnitligt ambulatorisk diastolisk blodtryk ved slutpunktet efter behandling og time
Figur 5: Gennemsnitligt ambulant systolisk blodtryk ved slutpunktet efter behandling og time
Der er ingen forsøg medExforge HCT-kombinationstabletten, der påviser reduktioner i kardiovaskulær risiko hos patienter med hypertension, men både amlodipin- og hydrochlorthiazidkomponenterne og flere ARB’er, som er samme farmakologiske klasse somvalsartan-komponenten, har påvist sådanne fordele.