2.5 Gallesyrer og enterohepatisk cirkulation
Enterohepatisk cirkulation er en velkarakteriseret mekanisme for biokemisk udveksling mellem tarmmikrobiotaen og værten. De primære galdesyrer cholsyre (CA) og chenodeoxycholsyre (CDCA) dannes i leveren fra kolesterol. Inden de udskilles i galde, konjugeres disse primære galdesyrer med enten glycin eller taurin for at forbedre deres detergentegenskaber. Disse konjugerede galdesyrer lagres derefter i galdeblæren, inden de udskilles i tyndtarmen efter indtagelse af et måltid. Ved sekretionen letter disse galdesyrer fordøjelsen og optagelsen af lipider, næringsstoffer og lipidopløselige vitaminer. De fleste galdesyrer absorberes aktivt i det distale ileum og transporteres tilbage til leveren. En lille, men betydelig mængde (1-5 % svarende til 200-800 mg dagligt hos mennesker) passerer dog ind i tyktarmen. Det er her, at disse galdesyrer gennemgår bakteriel biotransformation på både galdesyresidekæden og steroidkernen.
Først dekonjugerer enzymerne bile salt hydrolase (BSH) glycin- eller taurinmolekylet fra galdesyren. BSH-gener er blevet identificeret i nogle af de vigtigste bakterieslægter (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) i mikrobiotaen, herunder og de fleste hydrolyserer både glyko- og taurokonjugater . Den spaltede taurin og glycin kan anvendes som energikilde for bakterierne . Ukonjugerede galdesyrer kan absorberes og returneres til leveren for at blive konjugeret igen, inden de igen kommer ind i det enterohepatiske kredsløb, eller der kan ske yderligere bakteriel forarbejdning. Colonbakterier kan foretage en række metaboliske omdannelser af steroidkernen og producere sekundære galdesyrer. Efter fjernelse af aminosyren bliver hydroxylgruppen i C7-positionen af galdesyren tilgængelig for mikrobiel dehydroxylering. Fjernelse af C7-hydroxylgruppen resulterer i dannelse af 7-deoxy-galdesyrer. Mere specifikt 7-dehydroxyleres CA til deoxycholsyre (DCA), mens CDCA omdannes til lithocholsyre (LCA) . Clostridium scindens og Clostridium hylemonae (phylum Firmicutes) og Eggerthella lenta (phylum Actinobacteria) er kendt for at besidde 7α-dehydroxyleringsaktivitet . Disse sekundære galdesyrer er potentielt cytotoksiske for værten og er blevet forbundet med tyktarmskræft og dannelse af kolesterolgaldesten , og de skal derfor behandles yderligere i leveren. Da leveren ikke er i stand til at rehydroxylere sekundære galdesyrer, afgiftes de gennem konjugering med glycin eller taurin og i nogle tilfælde sulfat . DCA konjugeres med glycin eller taurin og kommer tilbage i det enterohepatiske kredsløb og udgør ca. 20 % af galdesyrerne i galdeblæren hos voksne. I modsætning hertil er LCA meget hepatotoksisk og kræver både aminosyrekonjugering og yderligere sulfatering i C3-positionen. Sulfaterede konjugater af LCA udskilles i galdesyrepuljen, men absorberes dårligt, hvilket resulterer i, at de elimineres fra kroppen via fækal udskillelse.
Andre biotransformationer omfatter epimerisering af hydroxylgrupper på galdesyrer. Leveren syntetiserer galdesyrer med hydroxylgrupper i α-orientering. Visse tarmbakterier er i stand til at omdanne disse hydroxylgrupper fra α-orienteringen til β-orienteringen via en totrinsreaktion, der kræver to stereokemisk forskellige hydroxysteroiddehydrogenaser (α- og β-formerne). Ursodeoxycholsyre (UDCA) er den mest almindelige sekundære galdesyre, der produceres ved denne handling (udgør < 4 % af de samlede biliære og fækale galdesyrer). Her oxideres 7α-hydroxylgruppen af CDCA først af en 7α-hydroxysteroiddehydrogenase efterfulgt af den stereospecifikke reduktion af 7-keto-gruppen af 7β-hydroxysteroiddehydrogenase, der producerer 7β-hydroxylgruppen . Disse trin kan udføres af en enkelt art, der besidder begge dehydrogenaser, eller af to arter, der hver besidder en form af enzymet . 7α-hydroxysteroiddehydrogenaser er almindelige blandt medlemmer af slægterne Bacteroides, Clostridium, Escherichia og Eubacterium, mens 7β-hydroxysteroiddehydrogenaser kun er blevet observeret hos Firmicutes . Tilsvarende er der påvist 3α- og 3β-, og 12α- og 12β-hydroxysteroiddehydrogenaser hos medlemmer af Firmicutes, selv om tilstedeværelsen af 12-oxo-galdesyrer i human afføring er begrænset. Epimerisering af 7α-hydroxylgruppen af CDCA mindsker dens toksicitet, hvilket producerer et mere gunstigt mikromiljø for bakterierne.
I alt er > 30 galdesyrer kendt for at forekomme i den cirkulerende og hepatiske galdesyrepulje med tarmmikrobiotaen, der driver størstedelen af denne diversitet . Variation i de tilstedeværende galdesyretyper og -mængder har potentiale til at ændre de fysisk-kemiske egenskaber af den samlede pulje. Dette omfatter deres rolle i fordøjelsen og absorptionen af kostkomponenter. Dekonjugering reducerer galdesyrernes effektivitet med hensyn til emulgering af kostlipider og micelledannelse, og CA har større lipidemulgeringsegenskaber end CDCA og DCA. Gallesyrer fungerer også som vigtige signalmolekyler, der fungerer som ligander for den nukleare receptor farnesoid X-receptor (FXR) og den plasmamembranbundne G-protein-koblede receptor TGR5 . Variation i de tilstedeværende galdesyrer kan ændre den samlede signaleringsevne i galdesyrepuljen. Specifikt betragtes CA, CDCA, DCA og LCA som FXR-agonister, mens UDCA er en FXR-antagonist . Ved at binde sig til disse receptorer kan galdesyrer regulere gener, der er kritiske for galdesyresyntese, konjugering, transport og afgiftning samt i reguleringen af lipid- , glukose- og energihomeostase . Ekspressionen af galdesyrereceptorer og -transportører i væv uden for det enterohepatiske kredsløb samt måling af vævsspecifikke galdesyresignaturer i hjertet og nyrerne tyder på, at denne signalfunktion er globalt relevant . En undersøgelse viste, at BSH-enzymudtryk var i stand til at modulere plasmagaldesyresignaturen med nedstrømsforgreninger for transkriptionen af gener, der er involveret i både fedtmetabolisme og metaboliske signalveje . Disse observationer viser den systemiske regulerende rolle, som galdesyrerne spiller, idet de udgør en biokemisk bro for tarmmikrobiomet til at påvirke værtens metaboliske status.