Abstract
Lægemiddelinduceret leverskade (DILI) er den mest almindelige årsag til akut leversvigt i USA og tegner sig for 10 % af alle tilfælde af akut hepatitis. Vi rapporterer det eneste kendte tilfælde af diphenhydramin-induceret akut leverskade i fravær af ledsagende medicin. En 28-årig mand med en historie med 13/14-kromosomal translokation præsenterede sig med feber, opkastninger og gulsot. Aspartat-aminotransferase- og alanin-aminotransferase-niveauerne toppede over henholdsvis 20.000 IU/L og 5.000 IU/L. Han udviklede koagulopati, men uden ændret mental status. Patienten oplyste, at han tog op til 400 mg diphenhydramin om natten, uden samtidig acetaminophen, for søvnløshed. Han nægtede at tage anden medicin, kosttilskud, antibiotika og urtemedicin. En grundig undersøgelse af leverskader udelukkede viral hepatitis (herunder A, B, C og E), autoimmune, toksiske, iskæmiske og metaboliske ætiologier, herunder Wilsons sygdom. En leverbiopsi var i overensstemmelse med DILI uden tegn på jern- eller kobberaflejring. Diphenhydramin blev bestemt til at være den sandsynlige skyldige. Dette er det første rapporterede tilfælde af diphenhydramin-induceret leverskade uden samtidig brug af acetaminophen.
1. Introduktion
Lægemiddelinduceret leverskade (DILI) er den mest almindelige årsag til akut leversvigt i USA og tegner sig for næsten 50 % af tilfældene og 10 % af tilfældene af akut hepatitis . Andre etiologier af akut leverskade omfatter virale, autoimmune, metaboliske og iskæmiske etiologier. Når akut leverskade udvikler sig til fulminant leversvigt, er det forbundet med høj dødelighed . Derfor er det af afgørende betydning, at den underliggende ætiologi hurtigt erkendes, og at der indledes behandling. Medicin som f.eks. acetaminophen, antiepileptika og antibiotika er velkendte årsager til DILI, men tusindvis af lægemidler, urter og toksiner kan forårsage idiosynkratiske leverskader. Vi rapporterer det første tilfælde af diphenhydramin-induceret leverskade uden samtidig brug af acetaminophen.
2. Tilfælde
En 28-årig mand med kromosomtranslokation 13/14 i anamnesen og uden tidligere leversygdom præsenterede sig på hospitalet med klage over feber, ikke-blutige opkast og mørk urin. Anamnese afslørede indtagelse af diphenhydramin 400 mg om natten, taget for søvnløshed, i løbet af de foregående 4 måneder; medicinen blev undersøgt på hospitalet og bekræftet ikke at indeholde acetaminophen. Han benægtede brug af urteforbindelser, kosttilskud, teer og anden medicin. Patienten oplyste, at han havde et sjældent alkoholforbrug og et sjældent intranasalt kokainforbrug i en fjern fortid. Familieanamnese var bemærkelsesværdig for mulig statin-induceret leversygdom og arveligt angioødem.
Vitale tegn ved præsentation var inden for normalgrænserne. Fysisk undersøgelse afslørede icterisk konjunktiva, en 15 cm lever palperbar 3 cm under højre costalrand, ikke-palperbar milt, normal mentalisering og neurologisk undersøgelse uden asterixis. De indledende laboratorieundersøgelser viste aspartataminotransferase (AST) 10.425 IU/L, alaninaminotransferase (ALT) 2.471 IU/L, alkalisk fosfatase (ALP) 65 IU/L, total bilirubin 2,7 mg/dL (direkte 1,4 mg/dL), INR 2,6 og et hæmoglobinniveau på 12,7 g/dL; resten af laboratorieundersøgelserne var normale, herunder kreatinin, blodglukose og laktat. Der blev anmodet om hepatologiske og toksikologiske konsultationer, og empirisk intravenøs N-acetylcystein (NAC) blev iværksat. På dag to blev hans transaminaser og koagulopati forværret med AST 20 176 IU/L, ALT 5 076 IU/L og INR 3,1 (figur 1(a), 1(b) og 1(c)). Patienten udviste ikke tegn på hepatisk encefalopati, men blev overført til intensivafdelingen med henblik på nærmere overvågning. På tredjedagen af NAC-behandlingen begyndte transaminaserne at blive bedre. En fuldstændig evaluering for årsager til akut leverskade, herunder viral hepatitis (hepatitis A, B, C og E), undersøgelse for andre vira (herunder EBV, CMV, HHV-6 og HIV), autoimmun undersøgelse (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG og LTK Ab), metabolisk testning (ceruloplasmin, 24-timers urinkobber, oftalmologisk undersøgelse for Keyser-Fleischer-ringe, MRI-hjernen til vurdering af lenticular degeneration og jernundersøgelser), urintoksikologi og SPEP/UPEP, var alle normale og afslørede ikke en alternativ ætiologi for patientens akutte leverskade. Abdominal ultralyd viste en 17,4 cm stor lever med glat kontur og normal ekkogenicitet med patenterede hepatiske og portale vaskulaturer. Der blev foretaget en transjugulær biopsi, som afslørede centrilobulær og overgangsnekrose ledsaget af portal og lobulær inflammation, hvilket tyder på en lægemiddelinduceret leverskade (figur 2(a) og 2(b)). Rhodanininfarvning for kobber og kvantitativ kobberanalyse var begge negative, hvilket udelukkede Wilson’s sygdom. Jernfarvning var ikke i overensstemmelse med hæmokromatose. Patienten blev i sidste ende helt rask fra den akutte leverskade og blev udskrevet hjem. Ved den ambulante opfølgning efter 6 måneder var patienten asymptomatisk og rapporterede, at han havde det godt, og gentagne leverfunktionstest viste ingen tegn på leverskade.
(a)
(b)
(c)
(a)
(a)
(b)
(c)
(a) Leverbiopsiprøve ved 100x forstørrelse
(b) Leverbiopsiprøve ved 400x forstørrelse
(a) Leverbiopsiprøve ved 100x forstørrelse
(b) Leverbiopsiprøve ved 400x forstørrelse
3. Diskussion
Akut leverskade kan tilskrives en bred vifte af årsager, hvor virale og lægemiddelætiologier er de mest almindelige hos voksne. I USA er acetaminophen-toksicitet og idiosynkratisk lægemiddelreaktion de førende årsager til akut leversvigt, mens viral hepatitis er den førende årsag i Asien og Europa .
Lægemiddelinduceret leverskade er fortsat en af de mest udfordrende diagnoser at stille, men skal tages i betragtning i differentialdiagnosen af enhver leverskade . Patienterne bør gennemgå en omhyggelig evaluering for at udelukke andre årsager til leversygdom, herunder virale hepatitider (hepatitis A, B, C og E), EBV, CMV, HHV-6, autoimmun hepatitis og Wilsons sygdom, hvis alderen er under 40 år . De skadelige stoffer kan omfatte receptpligtig og håndkøbsmedicin, såsom antibiotika (nitrofurantoin, isoniazid og trimethoprim/sulfamethoxazol), immunmodulerende midler (såsom infliximab), analgetika (især dem, der indeholder acetaminophen), antineoplastiske midler, antiepileptika og statiner . Desuden kan DILI skyldes indtagelse af urter eller kosttilskud . Manifestationer af leverskade kan spænde fra asymptomatisk transaminaseforhøjelse og/eller gulsot (afhængigt af et hepatocellulært eller kolestatisk skadesmønster, hhv.) til udvikling af akut leversvigt præget af encephalopati og syntetisk dysfunktion .
Lægemiddelinduceret leverskade kan opdeles i to klasser af medicinrelateret hepatotoksicitet: intrinsisk og idiosynkratisk. Førstnævnte, som omfatter acetaminophen, er ofte dosisafhængig med forudsigelig leverskade ved hepatotoksiske doser . Idiosynkratisk DILI er ikke dosisafhængig og er derfor sværere at forudsige. Man mener, at den hovedsagelig rammer personer med underliggende modtagelighed eller prædisponering og derfor kan have varierende latenstid.
I det forelagte tilfælde blev flere ætiologier for leverskaden overvejet og udelukket. Leverbiopsien var i overensstemmelse med DILI, og efter en udtømmende medicineringshistorie blev diphenhydramin identificeret som den eneste mulige skyldige. Selv om der er rapporter om, at diphenhydramin og acetaminophen forårsager leverskader, når de indtages sammen, er der ikke tidligere tilfælde i litteraturen af, at diphenhydramin alene har forårsaget DILI. Selv om det anses for at have minimale eller ingen hepatotoksiske virkninger, tyder dette tilfælde på, at diphenhydramin kan være hepatotoksisk ved høje doser ved kronisk brug (da patienten havde taget mindst 400 mg om dagen i over fire måneder). Det er blevet rapporteret, at forbindelser med mere end 50 % hepatisk metabolisme, der gives i doser på over 50 mg/dag, var i højeste risiko for hepatotoksicitet . Diphenhydramin gennemgår en omfattende first-pass-metabolisme, hvorved 50-60 % af den indtagne medicin metaboliseres af leveren, inden den når ud i det systemiske kredsløb. Næsten hele det tilgængelige lægemiddel metaboliseres af leveren inden for 24-48 timer, hvilket øger risikoen for leverskader. Det er uklart, om der var en disposition for hepatotoksicitet hos denne patient i betragtning af hans historie med en balanceret kromosomal translokation. Det er imidlertid konstateret, at visse genetiske prædispositioner spiller en rolle for risikoen for DILI. For eksempel har HLA-1- og HLA-II-genotyperne vist sig at give en øget modtagelighed for DILI hos patienter, der tager amoxicillin-clavulanat .
Sammenfattende præsenterer vi et tilfælde af diphenhydramin-induceret leverskade, uden samtidig brug af acetaminophen. Selv om det ikke tidligere er blevet anset for at forårsage leverskader, fremhæver dette tilfælde, at enhver medicin, der metaboliseres af leveren, har potentiale til at føre til leverskader, når den indtages i tilstrækkeligt høje doser og i tilstrækkelig lang tid hos modtagelige personer.
Samtykke
Patientens samtykke blev indhentet til offentliggørelse af detaljer om sagen, herunder billeder.
Konkurrerende interesser
Der er ingen økonomisk støtte eller konkurrerende interesser.
Autors bidrag
Yunseok Namn er hovedforfatter af manuskriptet og artikelgarant; Yecheskel Schneider er 2. forfatter af manuskriptet; Isabelle H. Cui opnåede og analyserede det histologiske objektglas; Arun Jesudian er rådgiver.