Cowden syndrom: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines Molvi M, Sharma YK, Dash K

Resumé

Cowden syndrom (CS) er en sjælden autosomal dominant multisystem-genodermatose, der generelt involverer huden, mundslimhinden, skjoldbruskkirtlen, brystet og mave-tarmkanalen. Den er karakteriseret ved en sen debut i det 2. eller 3. årti af livet, et ekstraordinært potentiale for malign transformation, især af bryst og skjoldbruskkirtel, og en identificerbar germline-mutation. I 80 % af tilfældene er det humane tumorsuppressorgen, phosphatase and tensin homolog (PTEN), muteret; mutationer, der involverer KILLIN-, SDH B/D-, PIK3CA- og AKT1-generne, tegner sig for resten af tilfældene. De kliniske tegn er ikke kun de “essentielle perler” til tidlig og præcis diagnosticering af CS, men bidrager også til rettidig påvisning af neoplasi, da de går flere år forud for udviklingen af kræft. Vi beskriver den første indiske og den tredje verdensrapport om polydaktyli med CS, gennemgår denne enhed med fokus på den seneste kliniske udvikling og lægger vægt på regelmæssig og grundig screening med henblik på hurtig identifikation og håndtering af de potentielt maligne vækster. Vi har også designet en rutine for baseline-undersøgelse samt et detaljeret screeningsprogram for disse patienter.

Søgeord: Genodermatose, multipel hamartom syndrom, fosfatase og tensin homolog, KLLN (Killin), arveligt kræftprædisponeringssyndrom

Sådan citeres denne artikel:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrom: Case report, opdatering og foreslåede diagnostiske og overvågningsrutiner. Indian J Dermatol 2015;60;60:255-9

Sådan citeres denne URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowden syndrom: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Tilgængelig fra: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360

Hvad vidste man?

Cowden syndrom (CS) er en sjælden autosomal dominant multisystemkompleks genodermatose, der for det meste skyldes PTEN-mutationer
Det har bemærkelsesværdige maligne associationer, som kræver aggressiv screening.

Introduktion

Cowden syndrom (CS), dokumenteret siden 1963, er et sjældent autosomalt dominerende multisystemisk hamartomatose, kræftprædisponeringssyndrom med ufuldstændig penetrering, variabel ekspressivitet og PTEN-genmutation (phosphatase og tensin homolog), hvis mucocutane manifestationer, der er praktisk talt universelle, udvikler sig langsomt og kan efterfølges af et utal af lidelser i et eller flere organer/systemer – hyppige er skjoldbruskkirtlen, brystet, skelettet og mave-tarmkanalen – og ender med udvikling af kræft, mindst én, hos 40 % af patienterne. Heri rapporteres et tilfælde af CS med karakteristiske mucocutane papler, struma, syndaktyli og en sjælden forekomst af polydaktyli, som kun er dokumenteret to gange tidligere. De vigtigste træk og de seneste fremskridt inden for CS gennemgås kort, og der foreslås en baseline-undersøgelse og overvågningsrutine.

Case Report

En 41-årig kvinde præsenterede sig med talrige hævede solide læsioner over hals, akillessene, lysken og panden siden 5 år. Hun var født med et ekstra finger på hver højre hånd og venstre fod, førstnævnte blev amputeret kirurgisk for to årtier siden. Hun havde gennemgået subtotal thyroidectomi for multinodulær struma for 2 år siden. Fysisk undersøgelse afslørede bleghed, makrocefali, syndaktyli (højre 2. og 3. tå, venstre mellem- og ringfinger) og polydaktyli på venstre fod og en stump efter amputation ved siden af højre lillefinger. Dermatologisk undersøgelse afslørede flere papler i panden, hudmærker på halsen, i armhulerne og i lysken, en verrucøs knude på hver af dorsa på venstre midterste og højre ringfinger, et ar på midten af halsen (efter thyreoidektomi) og en “brosten”-tunge med sammenvoksede papler. Hun blev diagnosticeret som et tilfælde af CS og blev undersøgt: Hæmotologisk undersøgelse var normal bortset fra hæmoglobin (9 gm%); biopsi af en acral knude: Markant hyperkeratose, akantose og papillomatose; billeddiagnostiske undersøgelser (ultralyd i mave og bækken, røntgen af brystet, EKG, MRT af hjernen og ekkokardiografi) og visse specielle undersøgelser (endoskopi af øvre gastrointestinale organer, koloskopi og mammografi): Normal. Test for PTEN-genmutation var ikke mulig. Acrochordoner og ansigtspapler blev elektrokauteret, acralknuder blev udskåret, og der blev anbefalet årlig overvågning.

Figur 1: Bilateral syndaktyli (2. og 3. tæer) og unilateral polydaktyli (venstre fod)
Klik her for at se

Figur 2: Talrige hudfarvede papler over panden
Klik her for at se

Figur 3: Flere hyperpigmenterede hudpletter over halsen
Klik her for at se

Figur 4: “Cobblestone appearance” of the tongue
Klik her for at se

Diskussion

Og selv om den oprindeligt blev beskrevet af Costello, definerede Lloyd og Dennis denne enhed og døbte den efter Rachel Cowden, deres patient, der døde af brystkræft.
Detekterbar germlinemutation af PTEN-tumorsuppressoren, der er til stede på kromosom 10q23.3, og tab af funktion af det resulterende protein, der forårsager ukontrolleret cellevækst via phosphoinositol-3-kinase/AKT-vejen, forekommer hos 80 % af de patienter, der opfylder de diagnostiske kriterier for CS. Succinatdehydrogenase B/D (SDHB/D)-genet er involveret hos ~ 10 % af patienterne. Underekspression af PTEN- eller KILLIN-genet – sidstnævnte er et TP 53 -reguleret nyt tumorsuppressor-gen, der er placeret sammen med PTEN-genet og fungerer på samme måde som PTEN-genet, men som transskriberes i modsat retning – kan være årsag til størstedelen af de resterende CS-tilfælde på grund af funktionstab eller andre mekanismer som f.eks. hypermethylering. Med den nylige opdagelse af phosphatidylinositol 4,5-bisfosfat-3-kinase katalytisk underenhed alfa (PIK3CA) og AKT1-generne er der i øjeblikket seks CS-modtagelige gener; PTEN, KILLIN og SDHB/D tegner sig dog for 92 % af tilfældene.

Diagnostiske kriterier for CS blev oprindeligt foreslået af Salem og Steck i 1983. International Cowden Consortium (1995) anbefalede en revideret klassifikation for at fastslå CS-familier, hvortil blev tilføjet endometrie- og nyrecellekarcinom i 2000.
De mange læsioner, især mucokutane, som udvikler sig langsomt, der beskrives forude, pålægger dermatologen at mistænke dette syndrom og indlede rettidig oparbejdning og aggressiv screening.
Mukokutane manifestationer, der er tydelige hos 99-100% af patienterne, spænder fra ansigtspapler, sædvanligvis trichilemmomer, akrale keratoser (70%), pinpoint palmoplantar pits (40%) , og acrochordons (15%) til subkutane lipomer; mindre karakteristiske dyspigmentoriske-, atrofiske-, cystiske- og negle dystrofiske læsioner, som også benigne tumorer forekommer. ,, Linear Cowden nevus, en ikke-organoid epidermal nevus, der er karakteristisk forbundet med type 2 segmental CS, blev for nylig (2007) etableret som en særskilt enhed. Der forekommer basalcelle-, Merkelcelle- og pladecellekarcinom. Mundlæsioner (i 83 %) forekommer generelt som sammenvoksede hvide lingualpapler, der giver et “brostenudseende”.
Ekstrakutane manifestationer forekommer hos ca. 90 % og involverer hyppigst (67 %) skjoldbruskkirtlen i kolloid struma, thyroglossalgangcyste, thyroiditis (3 %), hypo-/hyperthyroidisme, adenom og karcinom (12 %). ,,,,
Skeletale abnormiteter manifesterer sig hos en tredjedel af patienterne; makrocefali, mest udbredt (80%) og polydaktyli, usædvanlig, der kun er rapporteret to gange tidligere; , andre er højbuget gane (15%), adenoid facies, kyphoskoliosis, knoglecyste og syndaktyli.
Brystlidelser er blevet rapporteret hos 50-76%; ,, for det meste fibroadenom (80%) og fibrocystisk sygdom (60%), sidstnævnte er normalt præ-cancerøse, der hos 36% af de berørte kvinder blev til tumorer. Den høje (85 %) livstidsrisiko for erhvervelse af brystkræft i en ung alder (gennemsnitlig 40 år) og den hyppige bilaterale (25 %) forekomst af brystkræft kræver streng overvågning og profylaktisk mastektomi, hvis det er nødvendigt.
Gastrointestinal (GI) endoskopi visualiserer polypper (i 85 %), hyppigst kolorektaler; patologisk: Overvejende hamartomatøse , men med en risiko på 16% i livet for at få kolorektal karcinom.
Behandlingen kan kun være symptomatisk eller æstetisk efter et højt mistankegrundlag og en grundig udredning (foreslået i ) muliggør en tidlig diagnose af CS. Mucokutane læsioner reagerer hurtigt på systemisk acitretin, men recidiverer ved ophør. Papler i ansigtet er blevet forsøgt med alle former for behandling af vorter. Fremtidige behandlingsmuligheder sigter mod at genoprette PTEN-associerede molekylære veje. En tidlig målretning af mTOR-proteinet (mammalian target of rapamycin) og undertrykkelse af den overdrevne PI3K/Akt-bane ved rettidig indgift af rapamycin kan være gavnlig i henhold til en undersøgelse, der blev afsluttet i oktober 2012 af U.S. National Cancer Institute. E vitamin E’s rolle som et supplerende og forebyggende middel til kræftbekæmpelse hos CS-patienter med SDH-mutationer er blevet fastslået.

Tabel 1: Foreslået baseline workup for Cowden syndrom
Klik her for at se

Da de mucokutane manifestationer af CS går flere år forud for kræftudvikling, kan dermatologisk rådgivning give disse patienter mulighed for ekspert-screening med henblik på kræftforebyggelse. Vi foreslår en screeningsrutine tilpasset fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjerne (opdateret 2010), modificeret ved en tidligere – ved 21 år – påbegyndelse af årlig mammografi/MRI bryst, USG thyroid fra 10 år og frem i overensstemmelse med anbefalingerne fra Reigert-Johnson et al. samt profylaktisk hysterektomi og thyroideektomi.

Tabel 2: Foreslået screeningsrutine for Cowden syndrom
Klik her for at se

Genetisk testning for genaberrationer vil hjælpe kræfthåndtering, f.eks. patienter med KILLIN-hypermethylering, hos hvem der findes højere hyppighed af brystkræft (3 gange) og nyrekræft (>2 gange) end hos dem med PTEN-mutationer, kan træffe informerede beslutninger til patienterne om, hvornår de bør begynde kræftovervågning, og om de bør overveje profylaktiske operationer. Personer med SDH-mutationer kan potentielt have gavn af supplerende E-vitamin. På trods af en høj forekomst af sporadiske mutationer i CS – som også i vores tilfælde – bør slægtninge i første grad også rådes til genetisk testning.

Konklusion

Som vores patient præsenterer de fleste af dem blot for æstetisk behandling af deres mucokutane læsioner, hvilket giver dermatologen et vindue af muligheder. Derfor vil det at øge vores mistanke, passende udredning og aggressiv screening som foreslået hjælpe med at nå frem til en rettidig diagnose og dermed lette en vellykket behandling.

	Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowden’s disease-a report on the first case in Korea and literature review. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
	Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowdens syndrom. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
	Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowden’s syndrom: A new case report. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
	Ngan V. Cowdens sygdom]. 2004. Tilgængelig fra: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
	Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutationsscreening af PTEN-genet hos patienter med autismespektrumforstyrrelser og makrocefali. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
	Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetisk regulering af KILLIN i Cowden og Cowden-lignende syndrom. JAMA 2010;304:2724-31.
	Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA- og AKT1-mutationer i Cowden- og Cowden-lignende syndromer. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
	Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Reviderede diagnostiske kriterier. J Med Genet 2000;37:828-30.
	Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowden’s disease. En case report med analyser på molekylært niveau. Cancer 1992;69:2969-74.
	Trufant JW, Greene L, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Colonic ganglioneuromatous polyposis og metastatisk adenocarcinom i forbindelse med Cowden syndrom: En case report og litteraturgennemgang. Hum Pathol 2012;43:601-4.
	Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multipel oral fibropapillomatose som en initial manifestation af Cowden-syndromet. Case report. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
	Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Cancer og Lhermitte-Duclos sygdom er almindelige hos patienter med Cowden syndrom. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
	Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Cowdens syndrom, der påvirker munden, mave-tarmkanalen og centralnervesystemet: En case report og gennemgang af litteraturen. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
	Ni Y, Eng C. E-vitamin beskytter mod lipidperoxidation og redder tumorigene fænotyper i cowden/cowden-lignende patientafledte lymfoblastceller med germline SDHx-varianter. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
	National Comprehensive Cancer Network. Genetisk/familiær vurdering af høj risiko. Bryst og æggestokke v. 1. 2010. Tilgængelig fra: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
	Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Bør patienter med Cowden-syndrom gennemgå profylaktisk thyroidectomi? Surgery 2012;152;152:1201-10.

Hvad er nyt?

Efter opdagelsen af nye CS-modtagelige gener er deres antal blevet øget til seks, nu inklusive PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA og AKT1
Udviklingen af nye gener i patogenesen af CS har banet vejen for nye behandlingsmetoder som E-vitamin og vil være med til at udpege patienter, der er egnede til genetisk rådgivning
Sirolimus til behandling af hamartomer i CS
Baseline workup rutine for nydiagnosticerede CS-patienter
Aggressiv screeningsrutine baseret på de seneste forekomster af forskellige kræftformer i CS
Den første indiske og den tredje verdensrapport om polydaktyli med CS.

Figurer

, , , ,

Skriv et svar Annuller svar