Af Maureen Carroll, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
Cobalamin, eller vitamin B12, er et vandopløseligt vitamin, som er en vigtig cofaktor for mange enzymsystemer hos mennesker og dyr. Dyr er ikke i stand til at syntetisere cobalamin og er afhængige af ernæringskilder. Mangel på dette meget vigtige vitamin er almindelig og forekommer kun, når patienten lider af gastrointestinal (GI) malabsorption. Cobalamin er en vigtig cofaktor for visse enzymsystemer, nukleinsyresyntese, aminosyremetabolisme og hæmatopoiesis. Intrinsic factor er påkrævet for absorption af cobalamin i ileum.
Cobalaminmetabolisme:
Da cobalamin kun erhverves via kosten, bindes det, når det er indtaget, til transportproteinet haptocorrin og leveres efterfølgende til tyndtarmen til absorption.
Frit cobalamin frigives i tyndtarmen og bindes til intrinsic factor (IF), et glykoprotein, der produceres af parietalcellerne i mavesækken (mennesker/hunde) og pancreas (hunde, og udelukkende for kattes vedkommende). Cobalamin- IF-komplekset absorberes af receptorer i ileum til midt-jejunum hos hunde og hos katte (og mennesker) kun i ileum. Denne membranbundne receptor kaldes Cubam-receptoren og består af to proteinunderenheder: den ene er underenheden cubilin (CUBN) og den anden er underenheden amnionless (AMN). Når den er bundet til disse receptorunderenheder, sker der endocytose, og cobalamin optages i cellen.
De to vigtigste intracellulære reaktioner, der involverer cobalamin, er afbildet i nedenstående diagram: Den ene er omdannelsen af methylmalonyl-CoA à succinyl-CoA, som finder sted i mitokondrierne. Den anden er re-methyleringen af homocystein til methionin, som finder sted i cytoplasmaet.
Defekter i Cubam-receptoren og dens tilknyttede underenheder eller defekter i den intracellulære metabolisme af cobalamin kan også resultere i malabsorption og mangel.
Tilstande forbundet med cobalaminmangel
Genetiske defekter er blevet identificeret hos mange hunderacer, herunder Beagles, Border Collies, Shar Pei’s, Giant Schnauzers og Australian Shepards. For eksempel er defekten hos Beagles og Border Collies: 2 uafhængige mutationer i Cubilin-genet. Medfødte Shar Pei’er lider af en defekt i den intracellulære metabolisme af cobalamin. Kæmpesnauzere har en defekt i AMN-genet. Hos mennesker er Imerslund-Gräsbeck-syndromet (IGS) en defekt i enten underenhedsgenet Cubilin eller AMN. Racerelaterede medfødte defekter i cobalaminmetabolismen er ikke blevet identificeret hos katte.
Cobalaminmangel observeres i forbindelse med flere sygdomme, herunder: Det kan forekomme ved følgende sygdomme: Inflammatorisk tarmsygdom, GI-lymfomer, intestinal dysbiose, exokrin pancreasinsufficiens, korttarmsyndrom, pancreatitis samt i tilfælde af gastrinom, da dette kan påvirke både gastrisk og pancreatisk sekretion af intrinsisk faktor.
Kliniske tegn på cobalaminmangel:
Cobalaminmangel hos mennesker kan resultere i manglende trivsel, perniciøs anæmi (normocytær/ikke-regenerativ), proteinuri og neurologiske skader (spædbørn hos mennesker). Hos hunde kan medfødt cobalaminmangel resultere i kliniske abnormiteter, herunder manglende trivsel, dårlig kondition, vægttab, manglende evne til at tage på i vægt, kacheksi, sløvhed, svaghed, anoreksi, diarré, opkastning, dysfagi, orale ulcerationer, hæmatopoietiske abnormiteter (ikke-regenerativ anæmi, neutropeni) og proteinuri. Symptomerne kan forekomme så tidligt som i 6-12 ugers alderen, med tilfælde, der identificeres klinisk hos patienter i op til 3-4 års alderen.
I Border Collies er der tilfælderapporter, der beskriver medfødt leverdysfunktion, som histologisk reagerer på cobalamintilskud, når først manglen er identificeret. Hyperhomocysteinæmi (se diagrammet) kan forårsage leverskader hos mus ved oxidativt stress, endoplasmatisk reticulumstress og aktivering af proinflammatoriske faktorer. I kroniske inflammatoriske tilstande producerer stellatceller kollagen, som aflejres som et fint reticulinnetværk i Disse-rummet under kronisk leverskade. Dette kan resultere i inflammatorisk celleinfiltration og tegn på hepatitis og potentielt mild fibrose.
Erhvervede former for cobalaminmangel viser sig normalt med gastrointestinale symptomer; bloddyskrasier er usædvanlige. Neurologiske symptomer er lejlighedsvis rapporteret (blindhed hos katte), men er usædvanlige.
Diagnostik af cobalaminmangel:
Der er flere metoder til at diagnosticere cobalaminmangel, fra blot at måle et serumcobalaminniveau til at køre serumhomocystein- og methylmalonsyre (MMA)-niveauer, samt køre MMA-urinniveauer. Hos Shar Peis har disse hunde på grund af arten af den genetiske defekt ikke blot mangel på cobalamin, men kan også have 10 gange højere niveauer af serummethylmalonsyre end andre hunde/racer med cobalaminmangel (endnu en gang henvises til diagrammet/mitokondrial pathway). Hos katte afspejler forhøjede serummethylmalonsyrekoncentrationer faktisk mere nøjagtigt cobalaminmangel end måling af selve cobalamin. Derfor kan det hos katte, som man kan mistænke for cobalaminmangel, med en cobalaminmåling inden for referenceområdet, vise sig at være diagnostisk for manglen at foretage en MMA-måling. Forekomsten af cobalaminmangel hos katte med GI-lymfom er højere end hos katte med inflammatorisk tarmsygdom.
Behandling
Behandling af cobalaminmangel er meget enkel og kan forsøges som en enlig behandling eller i forbindelse med behandling af den underliggende sygdomsproces. Jeg har haft visse hundepatienter, der har reageret på cobalamintilskud alene og har fået løst deres underliggende symptomer i forbindelse med enteropati. Det er også veletableret, at hypokobalaminæmiske katte med IBD eller GI-lymfomer har bedre respons på medicinsk behandling af sygdomsprocessen, når cobalamintilskud er en del af behandlingsregimet.
Subkutane og orale ruter er blevet offentliggjort, idet ruten identificeres på baggrund af patologien hos patienten. For eksempel vil patienter med korttarmsyndrom, især hvis ileum er kompromitteret, kræve subkutane B12-injektioner, da området for absorption af B12 hovedsagelig sker i ved Ileum. For andre patienter blev der for nylig offentliggjort en artikel, hvori man undersøgte oral B12-tilførsel til hunde med kroniske enteropatier og fandt, at der kan opnås normale niveauer med denne indgiftsvej. Erfaringer har vist, at katte på oral cobalamin kan opnå normale serumniveauer over tid.
Hunde
Oral dosering: med en kropsvægt på 1-10 kg fik ¼ af en 1 mg tablet dagligt; 10-20 kg ½ af en 1 mg tablet dagligt, >20 kg fik 1 tablet dagligt.
Subkutan dosering:
Subkutan dosering: 250-1200 µg en gang ugentligt i 6 uger og derefter månedligt baseret på opfølgende cobalaminniveauer
Katte:
Oral dosering:
Oral dosering: 1/8 til ¼ af en 1 mg tablet dagligt
250 µg subkutant en gang ugentligt i 6 uger, derefter månedligt baseret på opfølgende testning.
Summarum:
Kobalaminmangel hos hunde og katte bør mistænkes og testes hos alle patienter med en historie af enteropati, pancreatiske sygdomme og leversygdomme hos katte. Unge hunde, især af de ovenfor beskrevne racer, bør testes for medfødt cobalaminmangel, hvis der konstateres uforklarlige symptomer på GI, hæmatologi, lever, nyrer eller manglende trivsel.
Genetisk testning er tilgængelig for Border collies, Beagles, Australian Shepherds og Giant Schnauzers. Organisationer, der accepterer prøver til testning, omfatter Paw Print Genetics, Genomia, PennGen og Laboklin.
Supplementering er meget enkel og kan i de fleste tilfælde resultere i normale serumniveauer over tid.
For yderligere oplysninger bedes du kontakte Angell’s Internal Medicine Service på 617-541-5186 eller [email protected].
- J Vet Intern Med 2014;28:666-671 Degenerativ leversygdom hos unge Beagles med arvelig
Cobalamin-malabsorption på grund af en mutation i Cubilin
Gen P.H. Kook, M. Drogem € uller, T. Leeb, J. Howard, and M. Ruetten - J Vet Intern Med 2014;28:356-362 Selektiv intestinal kobalaminmalabsorption med proteinuri
(Imerslund-Gr€ asbeck-syndrom) hos unge Beagles J.C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, B. Stebbing og U. Giger - The Veterinary Journal 197 (2013) 420-426 Serumhomocystein- og methylmalonsyrekoncentrationer hos kinesiske Shar-Pei-hunde med cobalaminmangel Niels Grützner a,,, Romy M. Heilmann a, Kenneth C. Stupka a, Venkat R. Rangachari a, Katja Weber a,
Andreas Holzenburg b,c, Jan S. Suchodolski a, Jörg M. Steiner a
4.Vet Clin Pathol. March 2013;42(1):61-5.
Evaluering af MYC_CANFA-genet hos kinesiske Shar Peis med cobalaminmangel.
Niels Grützner 1, Micah A Bishop, Jan S Suchodolski, Jörg M Steiner
- Vet Intern Med 2013;27:1056-1063 Forholdet mellem serumkobalamin og methylmalonsyre
koncentrationer og kliniske variabler hos katte
P. Worhunsky, O. Toulza, M. Rishniw, N. Berghoff, C.G. Ruaux, J.M. Steiner og K.W. Simpson - 25th ECVIM-CA Congress, 2015
Oral cobalamintilskud til katte med hypokobalaminæmi
- Toresson1; J.M. Steiner2; J. Suchodolski2; M. Göransson1; L. Elmgren1; T. Spillmann3
- J Vet Intern Med. 2016 Jan-Feb;30(1):101-7.
Oral cobalamintilskud til hunde med kroniske enteropatier og hypokobalaminæmi.
Sprog: Engelsk
L Toresson 1, J M Steiner 2, J S Suchodolski 2, J S Suchodolski 2, T Spillmann 1