DEB Laboratory
Forskningsmål: Vi undersøger bredt mekanismerne for hjertereparation og regeneration og studerer især grænsefladen mellem ardannende celler og hjertets progenitorer i reguleringen af en hjerteskades reaktion. Vi anvender en række genetiske, molekylære og fysiologiske metoder til at undersøge, hvordan resultatet af et reparationsrespons kan manipuleres for at minimere ardannelse og forbedre hjertefunktionen. De vigtigste projekter i laboratoriet er opsummeret nedenfor:
Hjertets reparation og regeneration
Hjertet er ikke i stand til at regenerere hjertemusklen efter et hjerteanfald, og den tabte hjertemuskel erstattes af arvæv. Arvæv bidrager ikke til hjertets kontraktile kraft, og den resterende levedygtige hjertemuskel er således udsat for en større hæmodynamisk belastning. Med tiden svigter hjertemusklen til sidst, hvilket fører til udvikling af hjertesvigt, og 500 000 patienter diagnosticeres årligt i USA med hjertesvigt. Hjertets manglende evne til at regenerere hjertemusklen kombineret med et fremherskende fibrotisk skadesrespons er således fortsat store grundlæggende hindringer for behandling af hjertesygdomme.
Vores laboratorium undersøger grænsefladen mellem hjertefibroblaster (ardannende celler) og hjertets progenitorer for at fastslå, hvordan en krydstale mellem disse celler regulerer hjertets reparation. Vi bruger murine modeller af hjerteskader og anvender en række forskellige skæbnekortlægnings- og betingede knockout-strategier til at ændre specifikke gener på specifikke tidspunkter efter skaden for at undersøge vores spørgsmål. Vi studerer Wnt-signalvejen, en familie af 19 nært beslægtede proteiner, der spiller en central rolle i organogenese, sårheling og kræft. Vi har for nylig påvist, at Wnt1, en Wnt, der er kendt for at spille en vigtig rolle i udviklingen af centralnervesystemet, spiller en vigtig rolle i reguleringen af en fibrotisk skadereaktion i hjertet. Ved hjælp af transgene og betingede knock out-strategier sigter vi mod at ændre hjertets fibrotiske reparationsrespons for at muliggøre regeneration.
Epicardium og EMT-mekanismer
Det andet område, som vi undersøger i vores laboratorium, er at forstå epicardiumets biologi og hvordan det regulerer sårheling i det voksne hjerte. Epicardium er et enkelt lag af epitelceller, der omgiver hjertet. Selv om epicardium er af afgørende betydning for hjertets udvikling, ved man kun lidt om epicardiumets funktion i det voksne hjerte. Vi har for nylig påvist, at epikardiet gennemgår en epithelial-mesenkymal overgang på en Wnt-afhængig måde efter hjerteskade og genererer hjertefibroblaster, som opholder sig i det subepikardiale rum og bidrager til hjertefibrose. Vi har observeret, at epikardial EMT er en kritisk reparationsreaktion i hjertet, og at forstyrrelse af epikardial EMT forværrer hjertefunktionen efter akut hjerteskade. Den molekylære regulering af epikardial EMT, identifikation af forløbere i epikardiet, der giver anledning til hjertefibroblaster, og dets rolle i sårheling udgør et andet vigtigt fokus i vores laboratorium.
Hjerteforkalkning
Hjerteforkalkning er en fremherskende fænotype i det aldrende hjerte, og patologisk forkalkning prædisponerer for hjertesygdomme. For eksempel forårsager forkalkning af ledningssystemet hos mennesker langsommere ledning og hjertestop, mens forkalkning af klapperne fører til stivhed af klapbladene og til obstruktion eller regurgitation af blodet gennem klapperne som følge af defekt koaptation af klapbladene. Oprindelsen af de celler, der bidrager til forkalkning af hjertet, og de mekanismer, der regulerer kalciumaflejringen, er stadig dårligt forstået. Ved hjælp af humane hjerteklapper (fremstillet under kirurgisk udskiftning af forkalkede hjerteklapper) isolerer og undersøger vi progenitorpopulationer, der kan bidrage til forkalkning af hjertet. Vi har også murine modeller af forkalkning, som vi bruger til at opnå skæbnekort over potentielle progenitorpopulationer, der bidrager til hjerteforkalkning, og til at undersøge mekanismer, der driver progenitorerne til at antage en osteoblast (calciumdannende celle) skæbne. Dette projekt gør det muligt at undersøge mekanismer i både murine modeller og humant væv.
Personale:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikationer:
DEB_LAB_PUBS
Kontakt:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Kontor:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Kontor: (310) 825-9911