Abstract
Cadmium er et tungmetal med betydelig toksicitet og ødelæggende virkning på de fleste organsystemer. Det er vidt udbredt i mennesker, og de vigtigste forureningskilder er cigaretrøg, svejsning og forurenede fødevarer og drikkevarer. De toksiske virkninger diskuteres og synes at være proportionale med kroppens belastning med cadmium. Det er muligt at afgifte cadmium med EDTA og andre chelatorer, og det har vist sig at være terapeutisk gavnligt for mennesker og dyr, når det sker ved hjælp af etablerede protokoller.
1. Indledning
Cadmium (Cd) er et naturligt forekommende metal, der ligger i det periodiske system af grundstoffer mellem zink (Zn) og kviksølv (Hg) og har en kemisk adfærd, der ligner Zn. Det findes generelt som et tosidigt kation, der er komplekseret med andre grundstoffer (f.eks. CdCl2). Cd findes i jordskorpen i en mængde på ca. 0,1 del pr. million og findes normalt som en urenhed i Zn- eller bly (Pb)-forekomster og produceres derfor primært som et biprodukt ved smeltning af Zn eller Pb.
Kommercielt anvendes Cd i tv-skærme, lasere, batterier, farvepigmenter, kosmetik og til galvanisering af stål, som en barriere i kernespaltning og blev sammen med zink anvendt til svejsning af tætninger i blyvandrør før 1960’erne. Der produceres ca. 600 tons årligt i USA, og ca. 150 tons importeres .
Menneskelig eksponering for Cd sker hovedsageligt ved indånding eller indtagelse. Ti til halvtreds procent af det indåndede cadmiumstøv absorberes, afhængigt af partikelstørrelse. Absorption gennem hudkontakt er ubetydelig. Omkring fem til ti procent af indtaget Cd absorberes, også afhængigt af partikelstørrelse. Den intestinale absorption er større hos personer med jern-, calcium- eller zinkmangel .
Cigaretrøgning anses for at være den vigtigste kilde til cadmiumeksponering af mennesker . Cd-niveauerne i blodet og nyrerne er konsekvent højere hos rygere end hos ikke-rygere. Indånding som følge af industriel eksponering kan være betydelig i erhvervsmæssige sammenhænge, f.eks. ved svejsning eller lodning, og kan give alvorlig kemisk lungebetændelse .
Cadmiumeksponering sker ved indtagelse af forurenede fødevarer (f.eks. krebsdyr, organkød, bladgrøntsager, ris fra visse områder i Japan og Kina) eller vand (enten fra gamle Zn/Cd-forseglede vandrør eller industriel forurening) og kan give langsigtede sundhedsvirkninger. Forurening af lægemidler og kosttilskud kan også være en kilde til forurening .
2. Absorption og distribution
Efter absorption transporteres Cd gennem hele kroppen, normalt bundet til et sulfhydrylgruppe-holdigt protein som metallothionein. Ca. 30 % deponeres i leveren og 30 % i nyrerne, mens resten fordeles i hele kroppen, med en clearancehalveringstid på 25 år . Halveringstiden for cadmium i blodet er blevet anslået til 75-128 dage, men denne halveringstid repræsenterer primært aflejring i organerne og ikke clearance fra kroppen . Cd-niveauer i blod, hår og urin er derfor dårlige surrogater for kroppens belastning og afspejler hovedsagelig den seneste eksponering, hvilket også er tilfældet med de andre tungmetaller. Et nøjagtigt skøn over Cd-balancen i kroppen kræver en urinprovokationstest.
3. Toksicitetsmekanismer
Cadmium-toksicitet er blevet påvist i flere organer, som beskrevet senere. Cadmium inducerer vævsskader ved at skabe oxidativt stress , epigenetiske ændringer i DNA-ekspression , hæmning eller opregulering af transportveje, især i det proximale S1-segment af nyretubuli . Andre patologiske mekanismer omfatter konkurrerende interferens med den fysiologiske virkning af Zn eller Mg , hæmning af hæm-syntesen og forringelse af mitokondriefunktionen, der potentielt kan fremkalde apoptose . Der er konstateret udtømning af glutathion og strukturel forvrængning af proteiner som følge af Cd-binding til sulfhydrylgrupper . Disse virkninger forstærkes ved interaktion med andre giftige metaller såsom Pb og As og forbedres muligvis af Zn eller Se (se senere) og af faktorer, der øger niveauet af Nrf2.
4. Klinisk toksicitet
Kliniske stigmata af cadmiumtoksicitet afhænger af eksponeringsvej, mængde og eksponeringshastighed. Det vigtigste organ med toksisk virkning hos mennesker er nyrerne, hvor S1-segmentet af den proximale tubulus er et vigtigt mål for Cd-deposition, med klinisk observerbare defekter i protein-, aminosyre-, glukose-, bikarbonat- og fosfatreabsorption (Fanconis syndrom) som følge af Cd-induceret oxidativ skade på transportproteiner og mitokondrier, som kan fremkalde apoptose af tubulære celler . Der søges effektive antioxidantbehandlinger, og der er in vitro beviser for, at selen og zink i det mindste delvist kan modvirke de toksiske virkninger af cadmium. Ca. 30 % af kroppens cadmium deponeres som tidligere omtalt i nyretubulusområdet, idet tubulær skade står i forhold til den mængde cadmium, der ikke er bundet til metallothionein . Diabetikere er mere modtagelige for renal tubulær skade som følge af Cd-eksponering end kontrolpersoner .
Cadmium kan også forringe D-vitaminmetabolismen i nyrerne , med skadelig indvirkning på knoglerne. Denne virkning, kombineret med direkte Cd-forringelse af tarmabsorptionen af calcium og forstyrrelser i kollagenmetabolismen, kan medføre osteomalaci og/eller osteoporose . Det mest ekstreme eksempel på denne proces er itai-itai-sygdommen i Japan, som kombinerer alvorlige smerter som følge af osteomalaci med osteoporose, nyre-tubulær dysfunktion, anæmi og calcium-malabsorption .
Mekanismer for Cd-toksicitet i knogler omfatter stimulering af fibroblastvækstfaktor 23, som inducerer fosfataturi og nedsætter fosfatoptagelsen, hvilket fører til osteomalaci . Cd er toksisk for MC3T3-osteoblaster ved ukendte mekanismer og stimulerer osteoklaster og fremkalder derved osteoporose . Cd nedsætter serum-osteocalcin-niveauet hos rotter . Tilsyneladende er det en kombination af disse faktorer, der fremkalder kalciuri, øger knogleresorptionen og mindsker knoglemineraltætheden hos Cd-eksponerede børn .
Cadmium påvirker det kardiovaskulære system på flere måder. Litteraturen er noget modstridende, men en stor del af den understøtter en rolle for Cd i forbindelse med fremkaldelse af hypertension og diabetes , med tilsyneladende direkte toksisk indvirkning på gentranskriptionen i det vaskulære endotel . Epidemiologiske beviser forbinder Cd med pludselig hjertedød , perifer arteriel sygdom , øget intima media tykkelse i karrene og myokardieinfarkt . De foreslåede mekanismer omfatter forstyrrelse af calciumkanaler og direkte vasokonstriktion samt hæmning af NO og muligvis andre vasodilatatorer . Cd inducerer også direkte oxidativ stress, øger lipidperoxidationen og udtømmer glutathion . Cadmium ophobes i aortavæggen . Cadmium føres tilsyneladende ind i karvæggen af Cd-belastede monocytter, som differentierer sig til skumceller . Cadmium aflejres også i vaskulære glatte muskelceller og forårsager apoptose af endothelceller . Der er også dokumenteret direkte strukturelle skader på myokardiet .
Hæmopoeisis påvirkes negativt, især ved itai-itai-sygdom, hvor der observeres alvorlig anæmi i forbindelse med en markant undertrykkelse af erythropoietinproduktionen . Hæmolyse kan også være en faktor i forbindelse med Cd-associeret anæmi, som kan give jernmangelindeks på trods af øgede Fe-lagre i kroppen som følge af hæmolyse og øget duodenal Fe-absorption .
Det samme gælder for immunsystemet, der lider under Cd-induceret svækkelse på flere niveauer. Prænatal Cd-eksponering kan forringe postnatal T-celleproduktion og respons på immunisering , samt dysreguleret thymocytudvikling . Postnatale Cd-eksponeringer inducerer cellecyklusstop og apoptose i splenocytter . Cd fremkalder øget autoimmunitet, øget produktion af uspecifikke antistoffer og nedsat produktion af antigenspecifikke antistoffer . Cd undertrykker også lymfocytproliferation og naturlig dræbercelleaktivitet . Metallothionein beskytter mod Cd immuntoksicitet .
Cadmium har en betydelig evne til at forstyrre det endokrine system, idet det tilsyneladende forstyrrer alle hypofysehormoner . I NHANES-undersøgelsen 2007-8 var forhøjede Cd-niveauer i blodet forbundet med undertrykt TSH-produktion, mens øget Cd i urinen var forbundet med forhøjede serumniveauer af T3 og T4 .
Cadmium anses for at være et metalloøstrogen, men beviserne for at støtte denne påstand er stærkere i in vitro- og in vivo-dyreforsøg end i befolkningsbaserede undersøgelser på mennesker . Den er delvis baseret på Cd’s binding til østrogenreceptorer for brystkræft . Det ser ud til, at Cd’s østrogenlignende virkninger skyldes en anden mekanisme end steroidale østrogener .
Mandlig infertilitet hos rotter som følge af Cd-eksponering skyldes skader på blod-testis-barrieren, hvilket mindsker kimcelleadhæsionen og fører til tab af kimceller, nedsat sædtal og subfertilitet eller infertilitet . Rotteundersøgelser tyder endvidere på, at Cd kan fremkalde produktion af prostaglandin F2alpha, som forårsager vasokonstriktion i svælget og undertrykt testosteronsyntese og -sekretion hos hannen, samt ødelæggelse af corpus luteum og foster hos hunnen. Dette sker måske gennem hæmning af det steroidogene akutte regulatoriske protein (StAR), som er ansvarlig for det hastighedsbegrænsende trin i steroidogenesen . Epidemiologiske undersøgelser af mennesker har imidlertid ikke bekræftet, at Cd er årsag til mandlig infertilitet eller erektil dysfunktion.
Cadmiumeksponering er en kendt risikofaktor for udvikling af insulinresistens . I den koreanske NHANES-undersøgelse er der en stærk sammenhæng mellem Cd i blodet og udvikling af metabolisk syndrom , hvis mekanismer fortsat er uopklarede, men som muligvis involverer mekanisk forvrængning af insulinreceptoren. Cd-effekten på insulinresistens kan minimeres ved tilskud af Fe, Ca, Mg og Zn (hvilket også mindsker de Cd-associerede risici for kræft, knoglebrud, vaskulære lidelser og den samlede dødelighed) .
Cadmium er blevet observeret til at forårsage oxidativt stress og histologisk synlige membranforstyrrelser i centralnervesystemet med reduktion i acetylcholinesteraseaktivitet, stigning i oxidative stressmarkører, udtømning af glutathion, superoxiddismutase 2 og andre antioxidanter samt udtømning af katalase, glutathionperoxidase og glutathion-S-transferase . Disse ændringer har tilsyneladende ført til apoptose af kortikale celler i centralnervesystemet, muligvis på grund af fosforylering af calcium/calmodulin-afhængig proteinkinase II . Cd kan også hæmme tilstrømningen gennem calciumkanaler .
Klinisk set udviser mennesker med forhøjet Cd-indhold i blodet eller urinen nedsat opmærksomhedsniveau og hukommelse . Desuden havde mennesker med høje Cd-niveauer i urinen signifikant nedsat lavfrekvent hørelse . På samme måde udviser rotter med højt Cd-indhold i urinen nedsat indlæringsevne. Intranasalt cadmium ødelægger olfaktoriske nervefunktioner hos rotter . Cadmium øger frekvensen af spontan elektrisk kortikal aktivitet hos rotter, forlænger latenstiden for sensorisk fremkaldte potentialer og forringer evnen til at følge frekvensen, selv hos rotter uden påviselig Cd-hjerneaflejring .
Det amerikanske miljøbeskyttelsesagentur anser Cd for at være et kræftfremkaldende stof i klasse B1 . Der er modstridende beviser for, at Cd-eksponering er forbundet med brystkræft, og at denne forbindelse benægtes . Prostatakræft er også forbundet med Cd-forbrug, og det samme gælder bugspytkirtelkræft . I den tredje NHANES-kohorte var Cd forbundet med bugspytkirtel- og lungekræft samt non-Hodgkin-lymfom . Andre forskere har fundet en plausibel sammenhæng mellem Cd og lungekræft og svage beviser for en sammenhæng mellem Cd og non-Hodgkin-lymfom .
5. Reduktion af kropsbelastning
Der er ikke enighed i litteraturen om behandling af Cd-toksicitet. Undersøgelser på mennesker er få og anekdotiske. Der findes kliniske protokoller for anvendelse af EDTA, DMPS og DMSA , men de bygger for størstedelens vedkommende på klinisk erfaring og på in vitro- og dyreforsøg . EDTA er det middel, der er mest almindeligt accepteret til klinisk brug. Selv om det kan synes aksiomatisk, at en reduktion af Cd-belastningen i kroppen vil mindske dets toksiske virkninger, er ikke alle autoriteter enige om, at aktive foranstaltninger ud over undgåelse er indiceret, i det mindste i forbindelse med akut forgiftning, hvor der er bekymring for, at chelatdannelse kan forværre skaderne på nyretubuli . Ved kronisk eksponering er der imidlertid betydelig dokumentation for den kliniske effektivitet af chelatbehandling hos mennesker og forsøgsdyr. Der er blevet anvendt flere chelatorer. Blandt de klinisk tilgængelige chelatorer er EDTA, DMPS, DMSA og British Anti-Lewisite (BAL). BAL er mere giftig end dets derivater, DMPS og DMSA, og anvendes sjældent klinisk. Adskillige eksperimentelle chelatorer, herunder DTPA (der kan fås fra den nationale strategiske reserve til stråleforgiftning), NaB og andre, er også ved at blive undersøgt, men er ikke klinisk tilgængelige på nuværende tidspunkt.
Det er klart, at EDTA , DMPS og DMSA øger udskillelsen af Cd i urinen, men DMSA synes kun at have ringe indvirkning på den samlede Cd-byrde i kroppen. Undersøgelser in vitro og in vivo tyder på, at EDTA er bedre end DMSA til at mobilisere intracellulær Cd. I klinisk brug er EDTA krediteret med en anekdotisk rapport om lindring af reumatoid arthritis , samt reduktion af oxidativ stress og reduktion af generel metaltoksicitet . EDTA’s virkning er tilsyneladende forbedret ved samtidig brug af glutathion, som også beskytter mod nefrotoksicitet; virkningen kan også forbedres ved samtidig brug af antioxidanter, herunder mannitol , samt thiamin , methionin eller zink . DMPS er ikke blevet undersøgt så grundigt som EDTA og DMSA, men synes effektiv hos rotter , er tilgængelig i håndkøb i Tyskland og kan fremstilles lovligt i USA.
EDTA er godkendt af FDA til bly og andre tungmetaller og har en lang historie af sikker anvendelse. Det bør ikke gives hurtigere end et gram i timen eller i en større dosis end tre gram pr. session. Der bør være mindst fem dages mellemrum mellem sessionerne, og udskiftning af essentielle mineraler bør ske oralt mellem sessionerne. Der findes flere effektive protokoller til gennemførelse af disse principper .
Cd er også signifikant til stede i sved under sauna, som synes at være en moderat vellykket modalitet til at reducere kroppens byrde af Cd uden risiko for tubulær skade , om end med en langsommere hastighed end intravenøs chelation med EDTA.
6. Konklusion
I henhold til den tredje nationale rapport om menneskers eksponering for miljøkemikalier (NHANES) er Cd-eksponering udbredt i den almindelige befolkning . Der findes ingen standarder, der korrelerer Cd-målinger i blod eller urin med klinisk toksicitet; der kan derfor ikke drages nogen konklusioner om betydningen af blod- eller urinværdierne. Dette gælder også, da blod- og urinværdierne ikke korrelerer med kroppens belastning, som tidligere nævnt. I betragtning af Cd’s allestedsnærværende forekomst i miljøet, Cd’s multisystemtoksicitet som tidligere omtalt og den generelt godartede karakter af EDTA-behandling, der administreres i henhold til en af de ovennævnte kliniske protokoller, forekommer det rimeligt at screene højrisikopersoner (rygere, personer med industriel eksponering osv., jf. ovenfor) og personer med potentielle kliniske indikationer og behandle dem med forhøjede Cd-niveauer ved provokation.