Klinisk betydning
Som tidligere nævnt spiller GAG’er en vigtig rolle i mange fysiologiske processer, der findes i hele kroppen. Den kliniske betydning af hver enkelt klasse af GAG’er vil blive opsummeret nedenfor. Bemærk, at oplysningerne er kortfattede og ikke har til hensigt at repræsentere alle fysiologiske processer, der involverer GAG’er.
Hyaluronsyre
HA er allestedsnærværende i kroppens væv og er bedst kendt for sin evne til at tiltrække vandmolekyler. HA’s meget polære struktur gør det i stand til at binde 10000 gange sin egen vægt i vand. På grund af denne egenskab spiller det en nøglerolle i smøring af synoviale led og i sårhelingsprocesser. HA anvendes også exogent af klinikere til fremme af vævsregeneration og hudreparation og har vist sig at være sikker og effektiv til dette formål. HA anvendes i en række kosmetiske produkter og viser lovende effektivitet med hensyn til at fremme hudens stramhed og elasticitet og forbedre de æstetiske resultater. Ud over sin vandbindende evne har HA også vist sig at være involveret i fremme og hæmning af angiogenese og dermed involveret i kræftdannelsesprocessen.
Heparansulfat/Heparin
Heparansulfat er en af de mest velundersøgte GAG’er på grund af dens mange roller og potentielle anvendelse som et farmakologisk mål for kræftbehandling. Bemærkelsesværdige funktioner af heparansulfat omfatter organisering af ekstracellulær matrix (ECM) og modulering af cellulær vækstfaktor-signalering ved at fungere som en bro mellem receptorer og ligander. I den ekstracellulære matrix interagerer heparansulfat med mange forbindelser, herunder kollagen, laminin og fibronectin, for at fremme adhæsion fra celle til celle og fra celle til ekstracellulær matrix. I forbindelse med malignitet som f.eks. melanom fører nedbrydning af heparansulfat i den ekstracellulære matrix ved hjælp af enzymet heparanase til migration af maligne celler og metastase. Denne mekanisme gør heparanase og heparansulfat til levedygtige farmakologiske mål for forebyggelse af kræftmetastase.
Heparansulfat spiller også en central rolle i den cellulære vækstfaktor-signalering. Et eksempel på denne rolle omfatter interaktionen mellem heparansulfat og fibroblastvækstfaktor (FGF) og fibroblastvækstfaktorreceptor (FGFR). Heparansulfat letter dannelsen af FGF-FGFR-komplekser, hvilket resulterer i en signalkaskade, der fører til cellulær proliferation. Graden af sulfatering af heparansulfat har indflydelse på dannelsen af disse komplekser. For eksempel bliver melanomcellers proliferation stimuleret af virkningen af højt sulfateret heparansulfat på FGF.
Heparin repræsenterer den tidligst anerkendte biologiske rolle for GAG’er for dets anvendelse som antikoagulant. Mekanismen for denne rolle involverer dets interaktion med proteinet antithrombin III (ATIII). Heparins interaktion med ATIII forårsager en konformationsændring i ATIII, der forbedrer dets evne til at fungere som en serinproteaseinhibitor af koagulationsfaktorer. Forskellige molekylvægte af heparin er blevet undersøgt for at udvise forskellige kliniske antikoagulationsintensiteter.
Chondroitinsulfat
Chondroitinsulfat er historisk kendt for sin kliniske anvendelse som et sygdomsmodificerende slidgigtlægemiddel (DMOAD). Kliniske forsøg har dokumenteret dets potentiale for symptomatisk smertelindring samt den strukturmodificerende effekt ved osteoartritis (OA) baseret på radiografiske ledfund. Der er flere mekanismer, hvormed chondroitinsulfat er ansvarlig for disse kliniske virkninger. De smertelindrende egenskaber ved chondroitinsulfat i OA relaterer sig til dets antiinflammatoriske egenskaber, der forårsager dæmpning af den nukleare faktor-kappa-B (NF-kappa-B)-vej, der er overaktiv i OA.
En af de førende patofysiologiske årsager til OA relaterer sig til tab af chondroitinsulfat fra ledbrusk i leddene, hvilket fører til inflammation og katabolisme af brusk og subchondral knogle. Den strukturmodificerende rolle, som chondroitinsulfat spiller i OA, skyldes dets rolle i stimuleringen af type II-kollagen og PG-produktionen i både ledbrusk og synovialmembranen. Denne anabole virkning af chondroitinsulfat forhindrer yderligere vævsskader og remodellering af synovialvæv.
Keratansulfat
Keratansulfat er blevet godt undersøgt for sin funktionelle rolle i både hornhinden og nervesystemet. Hornhinden udgør den rigeste kendte kilde til keratansulfat i kroppen, efterfulgt af hjernevæv. Keratansulfatets rolle i hornhinden omfatter regulering af collagenfibrillernes afstand, som er afgørende for den optiske klarhed, samt optimering af hornhindehydrering under udviklingen baseret på dets interaktion med vandmolekyler. Som med andre GAG’er er graden af sulfatering af keratansulfat afgørende for dets funktionelle status. Unormale sulfatiseringsmønstre af keratansulfat som følge af specifikke genetiske mutationer resulterer i øget uklarhed i hornhinden og deraf følgende synsforstyrrelser.
Keratansulfat har også vist sig at spille en vigtig regulerende rolle i udviklingen af neuralt væv. Forskellige undergrupper af keratansulfat i hjernen har vigtige roller for stimulering af væksten af mikrogliaceller og fremme af axonal reparation efter skade. Abakan er et eksempel på en type keratansulfat, der ses i hjernevæv, og som tjener til at blokere neural fastgørelse, hvilket markerer grænserne for neuronal vækst i hjernen under udvikling.
Sammenfattende har glykosaminoglykaner (GAG’er) udbredte funktioner i kroppen. De spiller en afgørende rolle i cellesignalprocessen, herunder regulering af cellevækst, proliferation, fremme af celleadhæsion, antikoagulation og sårreparation.