Indflydelse på amerikansk diplomati
Websters vigtigste opgave under sin første udnævnelse som udenrigsminister var at forhandle en række langvarige stridigheder med Storbritannien. Han var med til at opnå den skelsættende anglo-amerikanske Webster-Ashburton-traktat af 1842. Traktaten fastlagde grænsen til Maine, øgede USA’s engagement i bekæmpelsen af den afrikanske slavehandel og indeholdt en udleveringsklausul, der skulle blive en model for fremtidige traktater. Aftalen indvarslede også en æra af tilnærmelse mellem de to nationer, hvilket gjorde det muligt for den amerikanske regering at fokusere på ekspansion mod vest.
Webster udvidede den diplomatiske beskyttelse til amerikanske missionærer i udlandet, og han overtog Monroe-doktrinen til Hawaiiøerne.
Han trådte tilbage fra sekretærposten i 1843 på grund af økonomiske vanskeligheder og en uenighed med præsident Tyler om annekteringen af Texas, et skridt, som Webster var stærkt imod.
Efter at præsident Fillmore hentede Webster tilbage som udenrigsminister i 1850, dedikerede Webster betydelig opmærksomhed til indenrigspolitiske anliggender såsom Compromise of 1850 og Fugitive Slave Law.
Undiplomatisk skabte han en kløft med det østrigske kejserrige med sin såkaldte Hülseman-note (opkaldt efter J.G. Hülseman, den østrigske Chargé til USA). Webster havde til hensigt at forklare USA’s støtte til ungarsk uafhængighed, men hans note kritiserede skarpt den europæiske monarkisme.
I noget af en kontrast forsvarede han senere den spanske krones ret til at beskytte sin cubanske koloni mod amerikanske filibusteringsekspeditioner.
Webster fortsatte med at tage skridt til at forbedre de anglo-amerikanske relationer. Han rådede med succes den britiske regering til at afstå sine protektorater og nogle geografiske krav i Mellemamerika. Han havde dog ingen succes med den mexicanske regering, som blokerede den af USA støttede bygning af en jernbane over Tehuantepec-Isthmus.
Webster døde, mens han fungerede som udenrigsminister og arbejdede på en række fremsynede sager, herunder bestræbelserne på at udvide USA’s handel i Asien.