Best Disease and Bestrophinopathies

af Christina Y. Weng, MD, MBA den 7. februar 2021.

Mutationer i BEST1-genet er kausalt forbundet med et stigende antal arvelige oftalmiske sygdomme, som samlet er blevet kaldt “bestrofinopatier”. Disse har oprindeligt omfattet arvelige degenerative nethindesygdomme, herunder Best vitelliform makulær dystrofi (BVMD, også kendt som Bests sygdom), en af de mest almindelige arvelige makulære sygdomme, autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) og autosomal dominant vitreoretinochoroidopati (ADVIRC), blandt andre. BEST1-mutationer er imidlertid også blevet impliceret i mere komplekse øjensygdomme med involvering af det forreste segment, nemlig autosomalt dominerende mikrocornea, rod-cone dystrophy, early-onset cataract, posterior staphyloma (MRCS)-syndrom.

Den stigende mængde beviser for betydningen af bestrophin 1-proteinet (Best1), der er kodet af BEST1-genet, i degenerative sygdomme i øjnene har gjort Best1-proteinet til genstand for intensiv forskning med henblik på yderligere forståelse af RPE’s fysiologi og for udvikling af nye terapier.

Definition

Bestrofinopati er et begreb, der omslutter en heterogen gruppe af fænotyper af degenerative øjensygdomme forårsaget af BEST-generne, specifikt BEST1-genet . Sygdomme, der involverer mutationer i BEST1-genet, hører således til et spektrum af sygdomme, der er karakteriseret ved unormal øjenudvikling, som strækker sig ud over nethinden.BEST1-mutationsspektret, der ligger til grund for bestrofinopatier, omfatter over 250 kendte mutationer . Desuden er der konstateret fænotypiske forskelle mellem ubeslægtede patienter med den samme mutation og også inden for familier, herunder alder for debut og hastighed af sygdomsudvikling .

Denne fænotypiske og alleliske heterogenitet fremhæver en betydelig fænotypisk overlapning blandt BEST1-relaterede sygdomme, hvilket giver betydelige diagnostiske og prognostiske udfordringer. De pleiotropiske virkninger af BEST1-genmutationer har rejst hypotesen om, at andre ukendte faktorer kan spille en rolle i bestrofinopatier, herunder genetiske modifikatorer, Best1-proteininteraktorer og miljøkomponenter .

Interessant nok er et nedsat elektro-okulografisk (EOG) Arden-forhold (lys peak / mørk trug) et kendetegn for alle bestrofinopatier . Dette kliniske fund har givet mulighed for yderligere forståelse af Best-proteinernes biologiske rolle i det menneskelige øje.

Bestrophinerne

Bestrophin-familien af proteiner er kodet af fire gener i det menneskelige genom; to af Best-proteinerne er kendt for at blive udtrykt i det menneskelige øje . Bestrophin-generne deler en bevaret genstruktur, men hvert af de fire gener har en unik 3-prime-ende af variabel længde .

Bestrophinerne er transmembranproteiner, som deler en homologiregion, der indeholder et højt indhold af aromatiske rester, herunder et invariant arg-phe-pro (RFP)-motiv .

BEST1-genet

BEST1-genet (også kendt som VMD2-genet) er placeret på den lange arm af kromosom 11q12, der spænder over 11,5 kb menneskeligt DNA og indeholder 11 exoner, hvoraf 10 er protein-kodende . BEST1 koder for Best1-protein, som lokaliseres til den basolaterale membran i det retinale pigmentepithel (RPE) . Best1-protein kan også være til stede intracellulært ; de potentielle implikationer af denne Best1-subpopulation i okulær fysiologi og sygdom er endnu ikke belyst .

Ekspressionen af Best1 er højere i det perifere end i det maculære RPE , og denne maculære-perifere forskel kan forklare de okulære fænotyper i BVMD og ADVIRC . Missense-mutationer, der forårsager BVMD, kan kun forårsage makulær degeneration, fordi det perifere RPE kan være i stand til at opretholde det ioniske miljø i det subretinale rum selv med kun én fungerende kopi af genet, hvorimod BEST1-splejningsdefekter forårsager mere alvorlige virkninger og er blevet impliceret i den mere generaliserede ADVIRC-sygdom .

Ingen Best1-proteinudtryk er fundet i den neurosensoriske nethinde (NSR), ciliærlegeme, iris, hornhinde eller linse.

Systemisk er Best1 også blevet påvist i følgende organer:

• nyre,
• centralnervesystemet (hjerne og dorsalrodsganglion) og
• testis.

Best1 er påvist i astrocytter i hippocampus (dentate gyrus og CA1-regionerne) og i de cerebellære Punkinje-celler, Bergmann-glia og lamellære astrocytter . Best1-omfordeling inden for reaktive astrocytter i de hyppocampale områder tyder på, at Best1 kan spille en vigtig rolle i astrocytfysiologien såvel som i neurologiske sygdomme såsom Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom, slagtilfælde og epilepsi .

Best1-protein er et transmembranprotein med en krystalstruktur bestående af fem homologe protomerer (homo-pentamerisk struktur) omkring en central pore . Best1-ionkanalen omfatter således:

• En ionporen, som er en kontinuerlig tragtformet vestibule med 2 restriktionssteder;
• En kalciumspænde ved hver protomer.

Best1-protein har flere isoformer og er et multifunktionelt protein. Kendte funktioner for Best1-proteinet omfatter:

• Normal øjenudvikling, selv om mekanismerne fortsat er uklare; RPE spiller en afgørende rolle i reguleringen af vækstfaktor-signalering til choroid og sclera, og Best1-protein kan have indflydelse på disse mekanismer ,
• Calcium-aktiveret kloridkanal;
• Stor anionkanal, herunder bikarbonat-anion (HCO3- kanal);
• Inhibitor af intracellulære spændingsafhængige calciumkanaler (CaV), en proces, der formidles af dens intracellulære C-terminale domæne gennem interaktion med β-underenheden af disse kanaler ;
• Transport af γ-amynobuttersyre (GABA) og glutamat, selv om dette er blevet anfægtet af proteinstrukturanalysedata .

Det tidligste bevis for Best1 som en calciumaktiveret kloridkanal stammer fra det klassiske fund af eletro-okulografisk fald i lys-topresponset i Best vitelliform makulær dystrofi, har det normale lys-toprespons blev formodet at blive genereret af aktivering af calciumfølsom kloridledning. Imidlertid er der fremkommet modstridende beviser i mus, og faktisk kan Best1-modulation af intracellulære CaV-kanaler være nødvendig for frembringelsen af et normalt lys-toprespons hos mus .

BEST2-gen

Det BEST2-gen er placeret på den korte arm af kromosom 19 (19p13.2-p13.12) , og det koder for Best2-protein. Best2 fungerer som en calciumaktiveret anionkanal og har også vist sig at formidle bikarbonattransport i kolonens gobletceller og muligvis også i svedkirtler . Desuden er det blevet påvist i ikke-pigmenteret epithel i ciliærlegemet og kan spille en rolle i det intraokulære tryks fysiologi .

BEST3-genet

BEST3-genet er placeret på den lange arm af kromosom 12 (12q14.2-q15) , og det koder for Best3-protein, hvis udtryk er bredere. Hos mennesker synes Best3 at være stærkt udtrykt i skelet- og hjertemuskulaturen, testis og thymus . Best3 synes at formidle en cGMP-afhængig calciumaktiveret kloridstrøm , og det kan spille cellebeskyttende roller mod endoplasmatisk retikulumstress, oxidativ stress og inflammation .

BEST4-gen

Det BEST4-gen er placeret på den korte arm af kromosom 1 (1p33-p32.3) . Udtrykket af Best4-protein er ikke blevet undersøgt, men Best4 messenger RNA-ekspression er blevet påvist i tyktarmen, hjernen, rygmarven, luftrøret og testiklerne . Best4 synes at være en kloridkanal, der aktiveres af calcium på en dosisafhængig måde , men dens fysiologiske roller er fortsat stort set ukendt .

Patogenese af Bestrophinopatier

BEST1-mutationer

Strukturanalysen af Best1-proteinet tyder på, at der er mindst 3 vigtige regioner med funktionelle implikationer :

1. Det første begrænsningssted i halsregionen;
2. Calcium-klemme-stedet;
3. Det andet begrænsningssted i bunden af ionporen.

En fjerde muligvis kritisk region kan være den cytosoliske åbning af poren, som påvirker de relative anionpermeabiliteter.

Sygdomsfremkaldende mutationer i BEST1-genet er blevet beskrevet i hele Best1-protomeren, men mange mutationer, der er forbundet med bestrofinopatier, involverer det første restriktionssted og calcium-klemme-stedet .

Protein mistrafficking

Det er blevet foreslået, at visse BEST1-genmutationer (Best1T6R, Best1Y227N, Best1V235A og Best1Q238R) kan føre til Best1-protein mistrafficking til den basolaterale RPE-membran og intracellulær akkumulering, som det sker i andre kendte kanalopatier . Laboratoriebeviser er imidlertid modstridende i denne henseende, da proteinfejllokalisering er blevet fundet i nogle RPE-cellelinjer, men ikke i andre. Interessant nok har autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) mutationer vist sig at føre til fejllokaliseret Best1-protein og til proteasomal nedbrydning af proteinet .

Anionkanalaktivitet

Svær dæmpning af anionstrømme er blevet påvist i Best1 mutanter forbundet med bestrofinopatier (bortset fra ADVIRC) . Forringet ionstrøm på tværs af RPE kan føre til ændret adhæsivitet mellem interfotoreceptormatrixen og RPE eller til en reduktion af RPE’s fagocytose af fotoreceptorers ydre segmenter .

Forandret permeabilitet for store anioner

Visse mutationer (Glu119Cln-varianten), som er blevet identificeret i bull’s eye-makulopati og i aldersrelateret makuladegeneration, producerer en kanal med ændret relativ permeabilitet for store anioner .

Intracellulær kalciumsignalering

Da Best1 interagerer fysisk og funktionelt med CaV-kanaler, en proces, der formidles af dets intracellulære C-terminale domæne, er det blevet antaget, at visse BEST1-genmutationer unikt påvirker Best1-proteinets evne til at interagere med disse spændingsafhængige kalciumkanaler . Faktisk har visse mutationer i BEST1 en hæmmende virkning på CaV-kanaler, der er lavere end for bestrophin-1-protein af vild type .

Patofysiologi

Forståelsen af patofysiologien ved bestrofinopatier er fortsat ufuldstændig. Som forklaret ovenfor kan mutationer i BEST1-genet ændre proteinets ioniske kanalfunktioner og forårsage ionisk ubalance i RPE-miljøet, hvilket fører til forringede RPE-funktioner. De fleste mutationer, der forårsager BVMD, er forbundet med en fraværende kloridstrøm, ofte på grund af en dominerende negativ mekanisme. Både dominerende negative (fører til manglende kloridstrøm) BEST1-genmutationer og haploinsufficiensmutationer (fører til 10-40 % af kloridstrømmen af vildtypen) er fundet hos patienter med AVMD .

BEST1-mutationer i BVMD og AVMD viser variabel ekspression og ufuldstændig gennemtrængning. Mens der i BVMD ikke er fundet nogen klar genotype-fænotype korrelation, synes der at være en klar korrelation mellem BEST1-mutationer og ADVIRC- og MRCS-syndrom-fænotyperne . Alle implicerede mutationer i ADVIRC og MRCS påvirker splejsning, hvilket fører til in-frame-deletioner eller duplikationer i ADVIRC og in-frame-deletioner i MRCS-syndromet. Autosomal recessiv bestrofinopati (ARB) anses for at være en nulfænotype forårsaget af homozygote eller sammensatte heterozygote nonsense- eller missense BEST1-mutationer .

Vitelliformt materiale

For BVMD og AVMD har man ment, at ophobning af væske og vitelliformt materiale er resultatet af forstyrrelser i ionisk transport og væskehomøostase, hvilket fører til ophobning af væske i det potentielle rum mellem RPE og fotoreceptorceller; dette ville igen føre til ophobning af ufagocyterede fotoreceptorers ydre segmenter, ophobning af toksiske fluorophorer og toksisk skade på fotoreceptorer og RPE. I lyset af nyere beviser kan denne “klassiske” hypotese imidlertid i bedste fald kun delvis forklare patofysiologien ved bestrofinopatier.

Da lipofuscinaflejring er et fremherskende klinisk træk ved BVMD og ARB, er det blevet foreslået, at lipofuscinaflejring kunne ligge til grund for patofysiologien ved bestrofinopatier. Resultater fra undersøgelser med hyperspektral autofluorescensafbildning (HAI) tyder imidlertid stærkt på, at disse RPE-fluorescerende stoffer afspejler den for tidlige dysfunktion af det ramte RPE snarere end at være involveret i patofysiologien ved bestrofinopatier .

Colesterolhomeostase

Colesterolhomeostase er afgørende for opretholdelsen af ydre segmentstruktur og -funktion, og der er påvist dysregulering af denne homeostatiske proces i bestrofinopatier . Ændringer i kolesterolhomeostasen i Best1 mutantnethinde omfatter:

• Øget uesterificeret kolesterol i RPE;
• unormal fordeling af det esterificerede kolesterol fra Bruch’s membran til fotoreceptorernes ydre segmenter;
• Øget niveau af 4-hydroxy-2-nonenal (HNE)-addukter (lipidperoxidationsbiprodukter) i nethinden.

Den ændrede fordeling af kolesterolestere og HNE-addukter i fotoreceptorlaget kan føre til kroniske inflammatoriske stimuli, der hænger sammen med forringet kalciumsignalering og væskestrømning, og kan bidrage til tabet af adhæsive kræfter mellem RPE, NSR og interfotoreceptormatrixen .

Retinalt pigmentepithelium-fotoreceptorgrænseflade

RPE-fotoreceptorinteraktionen er påvirket i bestrofinopatier :

• Best1-muterede RPE-celler har tilbagetrækning af deres apikale mikrovilli;
• Den normale tolagede ekstracellulære kappe, der dækker keglerne, og som er ansvarlig for normal tilhæftning af RPE til keglernes ydre segmenter, synes at være tabt i Best1-muterede nethinde.

Spektrum af de okulære fænotyper forårsaget af BEST1-genmutationer

Best vitelliform makulær dystrofi (BVMD)

Først beskrevet afAdams i 1883, men opkaldt efter dr. Friedrich Best, der fremlagde en detaljeret stamtavle for sygdommen i 1905, er Best vitelliform makulær dystrofi eller Best-sygdom en arvelig nethindedystrofi, der involverer det retinale pigmentepithel (RPE) og fører til et karakteristisk bilateralt gult “æggeblomme”-udseende af tematicula. Denne sygdom har tendens til at vise sig i barndommen eller tidligt i voksenalderen og giver normalt en god visuel prognose. BVMD er den mest almindelige autosomalt dominerende makuladystrofi . BVMD nedarves autosomalt dominerende, men viser ufuldstændig penetration og variabel ekspressivitet; denne variabilitet forekommer både mellem familier og inden for familier . Udseendet af den vitelliforme læsion forekommer normalt i alderen3-15 år, men kan ses i de senere årtier af livet.

Kliniske stadier

Best sygdom er blevet udførligt beskrevet . Grundlæggende anses BVMD for at have 6 kliniske stadier:

StadieI (Previtelliform):normalt syn, normale eller kun subtile RPE-forandringer (lille, central honeycomb-strukturcentralt) med unormal EOG.

StadieII (Vitelliform):klassisk “æggeblomme”-læsion. 30% har ektopiske læsioner. Normalt syn eller let synstab.

StadieIII (Pseudohypopyon):lagdeling af lipufuscein. Syn ligner stadium II.

StadieIV (Vitelleruptive):opsplitning af materiale giver “røræg”-udseende. Synet kan være ens eller let nedsat i forhold til stadium I/II.

StadieV (Atrofisk): CentralRPE og retinal atrofi. Synet kan variere fra 20/30 – 20/200.

StadieVI (CNV): Denne komplikation forekommer hos ca. 20 % af patienterne. Synet er ofte nedsat til 20/200 eller værre.

Læsioner er typisk bilaterale og relativt symmetriske, selv om der undertiden forekommer unilateral præsentation.

Selv om BVMD normalt præsenterer sig med en enkelt læsion, kan op til 30% af patienterne præsentere sig med flere læsioner; dette kan betegnes som multifokal Best disease . I disse tilfælde er både små og store læsioner til stede i foveale og ekstrafoveale steder, selv om ekstrafoveale læsioner normalt er mindre og har tendens til at lokalisere sig mere overordnet i macula. Oftest er vitelliform dystrofi en bilateral proces, selv om unilaterale ændringer ofte er blevet rapporteret. Den klassisk beskrevne vitelliforme struktur ligner en æggeblomme i den bageste pol, men er til tider mere orange, eller noget udadvendt med en mørk kant. De retinale kar gennemløber kanten af disse læsioner uforstyrret. Undertiden kan der ses flere vitelliforme strukturer på en gang, men ofte forekommer disse læsioner aldrig.

Synsevnen er minimalt påvirket, især i de tidlige stadier. Synstabet er ofteasymmetrisk og er umuligt at forudsige ud fra visualiseringen af fundus.Fundusfund er bemærkelsesværdigt drastisk i forhold til den gode synsstyrke. Efterhånden som sygdommen udvikler sig, kan patienterne opleve et langsomt, bilateralt fald i synsstyrken, et centralt scotom eller metamorphopsi. Ved sekundær CNV kan synsforringelsen imidlertid være hurtig. Ofte vil patienterne være hyperope med en vis grad af astigmatisme.

Differentialdiagnose

Differentialdiagnosen for Best sygdom omfatter voksen foveomakulær vitelliform dystrofi (inden for spektret af mønsterdystrophier), aldersrelateret makuladegeneration, dominerende drusen, central serøs retinopati, toxoplasmotisk retinochoroiditis, solretinopati, makulært hul eller andre årsager til central makulatrofi såsom toxoplasmose eller myopisk degeneration.

Mutationer i VMD2-genet kan føre til et bredt spektrum af sygdomme, herunder foveomakulær vitelliform dystrofi hos voksne, autosomal bestrofinopati, autosomaldominant vitreoretinochoroidopati og “microcornea, retinal dystrofi, katarakt og posteriort staphylom”-syndromet. EOG er genereltnormalt i alle disse tilstande.

Diagnostiske tests

Selv om Best disease normalt kan diagnosticeres klinisk, kan flere tests være nyttige til at bekræfte diagnosen.

Elektro-okulogram (EOG): Universelt unormalt med et Arden-forhold (lys:mørk) på 1,5 eller mindre.

Elektro-retinogram (ERG): Helt normal.

Optisk kohærenstomografi (OCT): Helt normal.

Optisk kohærenstomografi (OCT): Helt normal: Kan bruges til at lokalisere vitelliformlesionen til det subetinale rum, påvise fortykkelse af kegleudvidelserne og kan bruges til at evaluere for væske i forbindelse med CNV.

Fluorescein angiogram (FA): Hypofluorescens af typisk vitelliformlesion, og efterhånden som sygdommen udvikler sig, giver et blandet mønster af hyper- og hypofluorescens til sidst plads til hyperfluorescens af det atrofiske stadium.

Fundus Autofluorescens (FAF): I de tidligere vitelliforme stadier er hyperautofluorescens fremherskende. Denne hyperfluorescens aftager med pseduohypopyonstadiet og bliver spættet med områder med hypoautofluorescens i vitelleruptive stadier og bliver til sidst hypofluorescerende i det atrofiske stadie. Forandringer, der ses med FAF, kan gå forud for eller forekomme mere markante end ved oftalmoskopi

Behandling

Der findes ingen medicinsk eller kirurgisk behandling af Best-sygdommen. CNV kan imidlertid være en potentielt ødelæggende komplikation. Anvendelse af anti-VEGF-behandling af CNV i forbindelse med Best-sygdom har vist sig at have potentiale til at forbedre resultaterne, og der er også forsøgt fotodynamisk behandling.

Komplikationer

Komplikationer i senmoderne stadie af BVMD omfatter :

• Sub-RPE fibrose,
• RPE atrofi,
• Geografisk atrofi,
• Choroidal neovaskularisering, som nogle forfattere betragter som stadium VI,
• Subretinal blødning efter ret beskedent traume mod hovedet eller øjet,
• Makulære huller.

Adult-onset vitelliform makulær dystrofi (AVMD) / adult-onset foveomacular vitelliform dystrofi (AFVD)

AVMD, også kendt som adult-onset foveomacular vitelliform dystrofi (AFVD), er blevet associeret med mutationer i BEST1, PRPH2, IMPG1 og IMPG2 generne og hører til en gruppe af sygdomme kaldet “mønsterdystrophier” . Kun et mindretal af tilfældene synes at være forbundet med autosomalt dominerende mutationer i BEST1 .

Kliniske manifestationer

Klassisk omfatter AVMD-forandringer :

• Sporadisk, selv om der er rapporteret om nogle familiære klynger,
• Debut typisk mellem 30-50 års alderen,
• Autofluorescerende, subfoveal gul vitelliformlignende læsion på 500-700µm,
• Ingen visuelle symptomer, eller-mild-moderat nedsat synsstyrke,
• Hyperreflekterende materiale mellem NSR og RPE.

Komplikationer

Komplikationer til AVMD omfatter:

• Choroidal neovaskularisering,
• RPE-afløsning.

Autosomal recessiv bestrofinopati (ARB)

ARB er blevet antaget for at repræsentere den menneskelige “nul-fænotype for Best1, da begge alleler af BEST1 skal være muteret . De fleste ARB-patienter er sammensatte heterozygoter, selv om homozygoter også er blevet beskrevet .

Kliniske manifestationer

Typiske kliniske og elektrofysiologiske træk ved ARB er :

• Synsforringelse starter normalt i det første årti af livet, selv om sene præsentationer er blevet beskrevet så sent som i det femte årti af livet;
• Hyperopi,
• Lavt forreste kammer,
• Multifokale punktformede, fluorescerende, gule prikker/pletter omkring de vaskulære arkader,
• Makulære læsioner med subretinal fibrose inferior til fovea,
• Makulaødem og subretinal væske,
• Reduceret fuldfelt ERG scotopisk og fotopisk respons;
• Markant abnormt mønster ERG;
• Reducerede multifokale ERG-svar,
• Stærkt reduceret lysstigning i EOG.

Synet aftager med tiden, men normalt meget langsomt; en vigtig årsag til synstab er udviklingen af choroidal neovaskularisering .

Autosomal dominant vitreoretinochoroidopati (ADVIRC)

ADVIRC er en sjælden perifer chorioretinal pigmentær lidelse . Til dato er fire BEST1-genmutationer blevet identificeret som årsag til ADVIRC :

1. Val86Met
2. Tyr236Cys
3. Val235Ala
4. Val239Met

Kliniske manifestationer

Typiske træk ved ADVIRC omfatter :

• Et 360-graders, perifert, perifert retinalt cirkumferentielt hyperpigmenteret bånd, der strækker sig mellem den ækvatoriale region og ora serrata;
• glasfiberkondensation,
• punktvis hvid opacitet i nethinden,
• nedbrydning af den blod-retinale barriere,
• retinal neovaskularisering.

Patienter med ADVIRC kan også have følgende træk:

• Nystagmus,
• Mikrokornea,
• Nanophthalmos,
• Hyperopi,
• Snæver forreste kammervinkel, med en relativt høj forekomst af subakut og akut glaukom med lukket øjenvinkel,
• Forsnævring af arteriolærerne i nethinden,
• Blege synsskiver.

Selv om der i tidligere stadier ikke er nogen retinale forandringer i den post-equatoriale region, involverer sygdommen hele nethinden i senere år.

Den fuldfelts-ERG er normalt normal, men kan være subnormal, og i løbet af livet udvikles nedsat stav- og keglesvar.

Komplikationer

De fleste patienter med ADVIRC bevarer en god synsstyrke i løbet af deres levetid. Komplikationer, der fører til synstab hos ADVIRC-patienter, omfatter:

1. Makulaødem,
2. Chororioretinal atrofi,
3. Nethindeløsning,
5. Glaslegemeblødning.

Autosomal dominant mikrokornea, stav-kegle-dystrofi, tidligt indsættende katarakt, posterior staphylom syndrom (MRCS syndrom)

Kliniske manifestationer

MRCS syndrom er karakteriseret ved :

• Autosomal dominerende arveform,
• Hyperopi,
• Mikrokornea,
• Tidligt indsættende pulverulent katarakt,
• Smal forreste kammervinkel,
• Rod-cone dystrofi,
• Posterior stafylom i øjne med ellers normal aksiallængde;
• Perifer RPE-atrofi og retinale pigmentafvigelser foran det posteriore stafylom hos yngre patienter, som kan udvide sig til den posteriore pol og stafylomet med stigende alder,
• Abnormt EOG,
• Subnormale ERG-fund hos yngre patienter og nedsat ERG hos ældre patienter.

Det tidligste visuelle symptom er typisk nyktalopi i teenageårene. Progressivt fald i synsstyrken forværres efter 30-årsalderen, hvilket ofte fører til kataraktoperation i andet eller tredje årti; den endelige synsstyrke varierer normalt fra 20/100 til manglende lysopfattelse .

Og selv om posterior stafylom i et øje med normal aksiallængde er det mest almindelige fund, havde nogle patienter med en Val239Met BEST1-mutation nanophthalmos i stedet for stafylom, hvilket stort set overlapper med ADVIRC-fænototypen .

Full-field ERG viser subnormale scotopiske og fotopiske responser med mere unormale scotopiske responser (rod-cone dystrofi) i de første to årtier af livet. Med tiden bliver ERG’et udslukket . EOG er unormal hos alle patienter med MRCS syndrom.

Det er blevet foreslået, at MRCS syndrom kan være en variant af AD VIRC, og at disse syndromer repræsenterer et spektrum af okulær unormal udvikling og retinal dysfunktion forårsaget af Best1 mutationer .

Retinitis Pigmentosa (RP)

Nogle patienter med en koncentrisk RP-lignende retinal dystrofi, har vist sig at bære missense mutationer i BEST1, hvoraf tre viste sig at være autosomalt dominerende, mens den anden viste sig at være autosomalt recessiv .

Hvis disse patienter var fejldiagnosticerede tilfælde af ADVIRC er omstridt, og nyere rapporter tyder på, at Best1-relateret RP kan være multigenisk .

En BEST1-variant (Glu119Gln) er blevet identificeret hos nogle patienter med bull’s eye maculopati og aldersrelateret makuladegeneration (AMD); selv om kloridstrømmene var normale, blev der påvist stor anionpermeabilitet . Selv om to andre BEST1-varianter er blevet identificeret hos patienter med AMD, påvirkede disse mutationer ikke proteinets anionkanalfunktion .

BEST2-, BEST3- og BEST4-gener i øjensundhed og -sygdom

Af bestrofinproteinerne er det kun Best1-mutationer, der er blevet knyttet til øjensygdomme hos mennesker. Interessant nok tyder beviser fra Best2 knockout-mus på, at Best2-protein spiller en rolle i dynamikken i kammervæske, som en antagonist af kammervæskeproduktionen og muligvis som en modulator af udstrømningsvejen.

Potentielle behandlinger for bestrofinopatier

På nuværende tidspunkt findes der ingen definitive terapier eller behandlinger for patienter med bestrofinopatier. Den stigende forståelse af Best1’s rolle i den okulære fysiologi og patofysiologi har gjort det muligt at forske i nye potentielle terapier, herunder nye lægemiddelbehandlinger, genterapi og RPE-transplantation.

Farmakologiske behandlinger

Proteasomhæmmere

In vitro-undersøgelser har vist, at i ARB-mutanter med fejllokaliseret Best1-protein og proteasomal nedbrydning, har behandling med to proteasomhæmmere, 4-fenylbutyrat og bortezomib, reddet placeringen af Best1 til den basolaterale plasmamembran i MDCK-II-celler og genoprettet kloridledning .

Gendannelse af nedbrydning af det ydre segment af fotoreceptorerne

Det er blevet vist, at nogle BVMD-mutationer er forbundet med reducerede hastigheder af nedbrydning af det ydre segment (OS) af fotoreceptorerne. In vitro-undersøgelser med RPE-stamceller afledt af patienter med BVMD antydede, at valproinsyrebehandling med eller uden kombineret rapamycin kunne øge hastigheden af fotoreceptor OS-nedbrydning .

Genterapier

Givelse af genterapi ved nethindesygdomme har vist sig at give kliniske fordele ved RPE65-genrelaterede arvelige nethindedystrophier (RP og Lebers medfødte amaurose) , og en række forsøg med genterapi for IRD’er er i øjeblikket ved at blive undersøgt .

BEST1-genet synes at være et godt mål for genterapi , især ved autosomalt recessive sygdomme, nemlig ARB. I en hundemodel af ARB, kaldet canin multifokal retinopati, førte adenoviral vektor-medieret (AAV2) BEST1-overførsel i retinalt pigmentepithel til reversering af retinale læsioner i mindst 23 måneder. Desuden førte AAV2-medieret BEST1-genoverførsel til omvendelse af vitelliforme læsioner og lysmodulerede mikroafrivninger, og på immunokemisk niveau blev der observeret korrektion af strukturelle ændringer i grænsefladen mellem RPE og fotoreceptor.

Stamcellebaseret transplantation af retinalt pigmentepithel

Stamcellebaserede behandlinger ved hjælp af inducerede pluripotente stamceller (iPSC) er genstand for intensiv forskning til behandling af degenerative sygdomme i nethinden, herunder IRD’er og AMD. Der er et igangværende klinisk forsøg med allografttransplantation af iPSC-afledt RPE for at vurdere sikkerheden ved denne procedure. Den potentielle anvendelse af autolog iPSC-RPE overvejes til behandling af degenerative sygdomme i nethinden og kan være en potentiel terapi til at lindre eller helt helbrede BVMD, AVMD, ARB, ADVIRC og BEST-relateret RP.

Slutning

De patologiske mekanismer for bestrofin-relaterede sygdomme er en udfordring at udforske. Dyremodeller af bestrofinopatier er sparsomme, og beviserne for en definitiv sammenhæng mellem dyre-/in vitro-fund og menneskelig sygdom er i bedste fald begrænsede. Den stigende forståelse af Best-proteinernes biologiske roller og betydningen af BEST1-mutationer for øjensygdomme har imidlertid åbnet et vindue af muligheder for forskning i nye behandlingsformer, herunder genterapi og stamcellebaserede terapier, som kan føre til lindring eller helbredelse af bestrofinopatier.

1. 1.00 1.01 1.01 1.02 1.03 1.03 1.04 1.04 1.05 1.06 1.06 1.07 1.07 1.08 1.09 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.13 1.14 1.15 1.16 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 Johnson AA et al. Bestrophin 1 and Retinal Disease. Prog Retin Eye Res. 2017 May ;58 ;58: 45-69. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.006.
2. 2.0 2.1 2.1 2.2 2.2 2.3 2.4 2.5 2. Pasquay C. et al.Bestrophin I – phenotypes and functional aspects in Bestrophinopathies.Ophthalmic Genetics, Early Online, 1-20, 2013.DOI:10.3109/13816810.2013.863945.
3. 3.0 3.1 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3. Guziewicz K.E. et al.Bestrophinopathy: En RPE-Photoreceptor InterfaceDisease . Prog Retin Eye Res. 2017 May ; 58: 70-88. doi:10.1016/j.preteyeres.2017.01.005
4. 4.0 4.1 4.2 4.2 4. Uggendi C. et al. gendannelse af mutant bestrophin-1 ekspression, lokalisering og funktion i apolariseret epithelcellemodel Disease Models & Mechanisms (2016) 9,1317-1328 doi:10.1242/dmm.024216.
5. 5. http://www.retina-international.com/sci-news/best-1-mutation/
6. 6,0 6,1 6,2 6. Nguyen T.T. et al. Næste generations sekventering identificerer noveldisease-associerede BEST1-mutationer hos patienter med bestrofinopati. 2018. SCIeNTIFIC RePorTS | (2018) 8:10176 | DOI:10.1038/s41598-018-27951-8
7. 7.0 7.1 7. Yang T. et al. BEST1:the best target for gene and cell therapies. Mol Ther. 2015;23(12):1805-9.
8. 8. Marmorstein A.D;Cross H.E. Functional Roles of Bestrophins in Ocular Epithelia (Bestrophins funktionelle roller i øjenepithelier). Prog Retin Eye Res. 2009 May ; 28(3):206-226. doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.004.]
9. 9.0 9.1 9. https://www.omim.org/entry/607854
10. 10. Petrukhin K. etal. Identifikation af det gen, der er ansvarlig for Best macular dystrophy.1998 Nat. Genet. 19, 241-247;
11. 11.00 11.01 11.02 11.03 11.04 11.05 11.06 11.07 11.08 11.09 11.10 11.11 11.12 11.13 11.14 11. Boon C.J.F. et al. Spektret af øjenfænotyper forårsaget af mutationer i BEST1-genet. Prog Retin Eye Res. 28 (2009)187-205doi:10.1016/j.preteyeres.2009.04.002
12. 12. Marmorstein A.D. et al. Bestrophin, produktet af Best-genet for vitelliform makulær dystrofi (VMD2), lokaliseres til den basolaterale plasmamembran i det retinale pigmentepithel. Proc. Nat. Acad. Sci. 97: 12758-12763, 2000.
13. 13.0 13.1 13. Yu K. et al. 2007. Kloridkanalaktivitet af bestrophin mutanterassocieret med mild eller sent indstillet makuladegeneration. Invest.Ophthalmol.Vis. Sci. 48, 4694-4705.
14. 14.0 14.1 14. Strauss O. et al. bestrophin-1’s rolle i intracellulær Ca(2+)-signalering. Fremskridt inden for eksperimentel medicin og biologi. 2014; 801:113-119.
15. 15.0 15.1 15. Mullins et al.2007. Differential Macular and Peripheral Expression of Bestrophin in Human Eyes and Its Implication for Best Disease. IOVS, juli 2007, Vol. 48, No. 7
16. Woo D.H. et al. TREK-1og Best1-kanaler medierer hurtig og langsom glutamatfrigivelse i astrocytter vedGPCR-aktivering. Cell. 2012; 151:25-40.
17. Park H. et al. Bestrophin-1 koder for denCa2+-aktiverede anionkanal i hippocampale astrocytter. The Journal ofneuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience. 2009;29:13063-13073
18. https://www.omim.org/entry/607335?search=best2&highlight=best2
19. Yu K. et al. Bestrophin-2medierer bikarbonattransport af gobletceller i musekolon. The Journal ofclinical investigation. 2010; 120:1722-1735.
20. Cui C.Y. et al. Forkheadtranskriptfaktor FoxA1 regulerer svedsekretion gennem Bestrophin 2-anionkanal og Na-K-Cl-kotransporter 1. Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America. 2012; 109:1199-1203.
21. Bakall B. et al. Bestrophin-2er involveret i generering af intraokulært tryk. Investigativeophthalmology & visual science. 2008; 49:1563-1570.
22. https://www.omim.org/entry/607337?search=best3&highlight=best3
24. 23,0 23,1 Stohr H. et al. Tre nye humane VMD2-lignende gener er medlemmer af den evolutionært meget bevarede RFP-TM-familie. Eur J Hum Genet 2002;10: 281-284
25. Matchkov VV et al. Bestrophin-3 (vitelliform makulær dystrofi 2-lignende 3-lignende protein) er afgørende for dencGMP-afhængige calcium-aktiverede kloridledning i vaskulære glatte muskelceller. Circ. Res. 103: 864-872, 2008.
26. Lee W.K. et al..ERK1/2-afhængig bestrophin-3-ekspression forhindrer ER-stress-induceret celledød i nyreepithelceller ved at reducere CHOP. Biochimica et biophysica acta.2012; 1823:1864-1876
28. SvenningsenP. Stressede podocytter – Bestrophin-3 er ikke bare Bestrophin-3. Actaphysiologica. 2015; 214:430-431.
29. Golubinskaya, V. et al. 2015. Bestrophin-3er forskelligt udtrykt i normale og skadede mus glomerulære podocytter. acta fysiol(Oxf) doi:10.1111/apha.12516.
30. https://www.omim.org/entry/607336?search=best4&highlight=best4
31. Tsunenari T. etal. 2006. Ca(2+)-aktiveret Cl(-)-strøm fra human bestrophin-4 i udskårne membranplaster. J.Gen. Physiol. 127: 749-754, 2006].
32. Xiao Q., Hartzell H.C.,Yu K. Bestrophiner og retinopatier. Pflugers Archiv: European journal ofphysiology. 2010; 460:559-569.
33. Yu K et al. TheBest Disease-Linked Cl Channel hBest1 Regulates Cav1 (Ltype) Ca2+ Channels ViaSH3-binding Domains J Neurosci. 2008 May 28; 28(22): 5660-5670.doi:10.1523/JNEUROSCI.0065-08.2008.
34. Singh R et al. iPS-cellemodellering af Best-sygdom: indsigt i patofysiologien af en arvelig makuladegeneration. Hum MolGenet. 2013a; 23:593-607.
35. 33.0 33.1 33.1 33.2 33.2 33.3 33.4 33.5 Schachat A.P., Wilisoson CP., Hinton DR., Sadda SR., Wiedemann P. Ryan’s Retina 6th edition, Elsevier (2018).
36. 34.0 34.1 34.1 34.2 34.2 34.3 34.4 Chowers I. et al.Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: Et nyt perspektiv. Prog Retin Eye Res. 2015Jul;47:64-85. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.02.001
37. https://eyewiki.aao.org/Best_Disease
38. https://eyewiki.aao.org/Pattern_dystrophies
40. Reddy, M.A. et al.2003 En klinisk og molekylærgenetisk undersøgelse af et sjældent dominant arveligt syndrom (MRCS) bestående af mikrohornhinde, stav-kegle-dystrofi, katarakt og posterior staphylom. Br. J. Ophthalmol. 87, 197-202.
41. Davidson A.E. et al. Missense-mutationer i et retinalt pigmentepitheliumprotein, bestrophin-1, forårsager retinitis pigmentosa. Amerikansk tidsskrift for humangenetik. 2009; 85:581-592.
42. Zhang Y. et al. Forbedrede ind- og udstrømningshastigheder på trods af lavere IOP i bestrophin-2-deficiente mus. Investigative ophthalmology& visual science. 2009; 50:765-770.
43. Hafler BP. Kliniske fremskridt inden for arvelige nethindedegenerationer: Kliniske forsøg med genterapi og fremskridt inden for genetisk sekventering. Retina. 2017;37(3):417-423.
44. Singh R. et al. Farmakologisk modulering af nedbrydning af fotoreceptor ydre segment i en menneskelig iPS-cellemodel af arvelig makulær degeneration. Molekylær terapi: tidsskriftet for det amerikanske selskab for genterapi. 2015 23:1700-1711.
45. https://eyewiki.aao.org/Voretigene_neparvovec-rzyl_(Luxturna%E2%84%A2)
47. Hafler BP. Kliniske fremskridt inden for arvelige nethindedegenerationer: Kliniske forsøg med genterapi og fremskridt inden for genetisk sekventering. Retina.2017;37(3):417–423.
48. Guziewicz KE et al. Rekombinant AAV-medieret BEST1overførsel til det retinale pigmentepithel: analyse af serotypeafhængige retinale virkninger. PloS one. 2013; 8:e75666.
49. Guziewicz KE et al. BEST1-genterapi korrigerer adiffus nethindedækkende mikroafløsning moduleret af lyseksponering. PNAS 20 marts 2018 115 (12) E2839-W2848.