Alt om Dabigatran-reversering på skadestuen

En 67-årig kvinde bliver bragt ind af ambulancen, efter at hun har udviklet en alvorlig hovedpine i hjemmet med tilhørende opkastninger og ændret mental status. Hendes tidligere sygehistorie er signifikant for hypertension og atrieflimren, som hun tager atenolol og dabigatran (Pradaxa) for. Patienten er somnolent, og efter at du hurtigt har sikret hendes luftveje, sender du hende til en CT af hovedet. CT’en viser en intraparenchymal blødning. Efter at have ringet din vagthavende neurokirurg op, overvejer du dine muligheder for at ophæve antikoagulationen. Du ved, at du er nødt til at vende hendes antikoagulation, men hvordan?

De nye orale antikoagulanter (NOAC’er) stiger kraftigt i popularitet og erstatter warfarin som førstevalg af antikoagulanter for mange patienter. Dabigatran er en direkte trombininhæmmer, der anvendes til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter med atrieflimren og til behandling og sekundær forebyggelse af venøs tromboemboli. Dabigatran og andre NOAC’er har flere fordele i forhold til warfarin. Deres farmakokinetik er enklere, de har ikke de irriterende fødevare- og lægemiddelinteraktioner, der plager warfarin, de kræver ikke overvågning og hyppige dosisjusteringer, og vigtigst af alt har de en lavere risiko for større blødningskomplikationer.

En stor bekymring er imidlertid, at i modsætning til warfarin, som kan reverseres med protrombinkomplekskoncentrater (PCC) eller frisk frosset plasma og vitamin K, manglede dabigatran og de andre NOAC’er et dedikeret reverseringsmiddel. Dette gjorde akutlæger og andre, der forudser de værst tænkelige scenarier, noget nervøse. Selv om NOAC’erne er forbundet med færre alvorlige blødningskomplikationer end warfarin, kan der stadig forekomme livstruende blødninger. Hvordan skal vi håndtere en patient på dabigatran med en intrakraniel blødning? Eller den traumepatient, der har brug for akut operation for en læsion i leveren, og som tilfældigvis er på dabigatran? Der er blevet foreslået alternative reverseringsmetoder, f.eks. anvendelse af tre- eller fire-faktor-PCC, frisk frosset plasma eller endog akut hæmodialyse for at fjerne det cirkulerende antikoagulans. Der er imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved disse metoders effektivitet, og der er blevet rejst sikkerhedsmæssige betænkeligheder med hensyn til den trombotiske risiko ved PCC.

I oktober 2015 godkendte den amerikanske FDA et målspecifikt reverseringsmiddel til dabigatran. Idarucizumab, der markedsføres som Praxbind, er et monoklonalt antistoffragment (Fab), der binder sig direkte til dabigatran og neutraliserer dets aktivitet. Det er godkendt til reversering af antikoagulation hos patienter på dabigatran, der skal gennemgå en akut eller uopsættelig operation eller hos patienter med livstruende blødning. Dabigatran hæmmer trombin, som katalyserer et af de sidste trin i koagulationskaskaden. Idarucizumab ophæver dabigatrans antikoagulerende virkninger ved at binde tæt til dabigatran med en affinitet, der er 350 gange større end trombin, og frigør dermed trombinets funktion i koagulationskaskaden.

Studier viser, at indgift af idarucizumab til raske unge frivillige, ældre frivillige i alderen 65-80 år og frivillige i alderen 45-80 år med let eller moderat nedsat nyrefunktion resulterede i fuldstændig reversering af dabigatrans antikoagulerende virkninger inden for få minutter uden nogen prokoagulerende virkninger. Denne reversering af antikoagulationen varer i 24 timer, hvilket er en fordel i forhold til PCC, som har mere forbigående virkninger. Et vigtigt forbehold er, at der skal være dabigatran i blodbanen, for at idarucizumab kan have nogen virkning. Når dabigatranen er renset ud af nyrerne, har idarucizumab intet at binde sig til og har ingen virkning. Det anbefales at give det, hvis den sidste dosis af dabigatran var inden for de sidste 24-48 timer. Der kan være en vis fordel ved længere tidsrammer hos patienter med nyresvigt, som vil have en langsommere clearance af dabigatran. Endelig er det, da det er et monoklonalt antistof, meget specifikt for dabigatran. Det vil ikke vende de antikoagulerende virkninger af coumadin, plavix eller andre NOAC’er såsom rivaroxaban.

Dataene om idarucizumab hos patienter, der faktisk bløder eller bliver opereret, ser også gunstige ud. Forsøget Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), et stort internationalt prospektivt kohortestudie af patienter på dabigatran, som modtager idarucizumab enten for alvorlig blødning eller forud for et akut kirurgisk indgreb, er stadig i gang. En foreløbig analyse af de første 90 patienter viste, at idarucizumab hurtigt og fuldstændigt genoprettede koagulationsparametrene hos 88-98 % af de patienter, som havde forhøjede koagulationstider ved baseline. Blandt de patienter, der blev opereret, blev der rapporteret normal hæmostase hos 92 %, med mild til moderat forringelse hos 8 %. Kun én ud af 90 patienter (1 %) havde en trombotisk hændelse inden for 72 timer efter indgivelse af idarucizumab. Disse data afspejler sikkerheds- og effektdata om idarucizumab fra tidligere undersøgelser på mennesker og dyr.

Dosering

Den FDA-godkendte dosis for idarucizumab er 5 mg, som administreres som to separate 2,5 mg IV-doser, der infunderes over 5 minutter. Den anden dosis skal administreres inden for 15 minutter efter den første infusion. Det er ikke nødvendigt at ændre doseringen ved nedsat nyre- eller leverfunktion.

Bivirkninger

Bivirkninger er sjældne og omfatter hovedpine (5 %) og hypokaliæmi (7 %). Der er tilfælde af alvorlige komplikationer hos patienter, der modtager idarucizumab, herunder akut iskæmisk slagtilfælde, hjertestop, NSTEMI, DVT og PE, men forekomsten menes at være ekstremt lav.

Forsigtighedsregler

Kontraindikationer omfatter overfølsomhed over for idarucizumab eller nogen af komponenterne i formuleringen. Risici/fordelene ved antikoagulation bør overvejes, før antikoagulation med idarucizumab ophæves, da den underliggende sygdomstilstand kan prædisponere for trombotiske hændelser. Da det imidlertid typisk er forbeholdt livstruende blødninger, vil skalaen typisk være til fordel for brugen heraf. Omkostningerne er også en faktor, der skal tages i betragtning. Det er muligvis ikke alle akutmodtagelser, der kan have idarucizumab på lager på grund af det sjældne behov for det og dets omkostninger.

Graviditet

Der findes ingen undersøgelser af menneske- eller dyremodeller af graviditet. Det er ukendt, om idarucizumab udskilles i modermælk.

Kost

En enkelt dosis på 2,5 mg/50 mL idarucizumab koster 2.100 $, så anbefalet behandling med to doser koster 4.200 $. Dette er en smule billigere end PCC med fire faktorer, som koster ca. 5.000 $ for en patient på 80 kg.

Karen Serrano, MD, og Christina Shenvi, MD, er assisterende professorer i akutmedicin ved University of North Carolina. Shenvi er forfatter til RX Pad hver måned i EPM. En version af denne artikel blev oprindeligt udgivet i Emergency Physicians Monthly.