Forsker fra Harvard Stem Cell Institute giver nyt håb for de 30.000 amerikanere, der lever med en lammende og dødelig sygdom uden kendt årsag.
New York Yankees første baseballspiller Lou Gehrig havde en elendig sæson i 1939. Den såkaldte “jernhest”, der var kendt for sit rekordstore antal homeruns og sin deltagelse i perfekte kampe, havde pludselig problemer med at holde balancen og fange fluebolde. Gehrig blev snart diagnosticeret med en sjælden, sent indsættende og dødelig sygdom, der skulle komme til at tage hans navn.
Lou Gehrigs sygdom, mere formelt kendt som amyotrofisk lateralsklerose (ALS), er en neurodegenerativ tilstand, der indebærer nedbrydning af motoriske neuroner i hjernen og rygmarven. Mennesker med ALS kan opleve svaghed i deres lemmer efterfulgt af en hurtig og progressiv lammelse, der fører til åndedrætsbesvær. Hvert år diagnosticeres over 5.000 amerikanere med ALS, som primært rammer personer i 40-70’erne. Årsagen til ALS er stort set ukendt, og der findes i øjeblikket ingen effektiv behandling.
En kompleks sygdom
Flere faktorer bidrager til, at det er vanskeligt at finde effektive behandlinger for ALS. Halvfems procent af tilfældene er sporadiske, hvilket betyder, at de er forårsaget af en kombination af genetiske mutationer og/eller formodede miljømæssige variabler. Kun ti procent af ALS-tilfældene er forårsaget af arvelige former af kendte gener. Denne mangfoldighed af mulige årsager betyder, at enhver behandling kun vil være effektiv for en bestemt delmængde af patienter. Desuden var der indtil for nylig heller ingen måde at teste, om et lægemiddel overhovedet ville virke på motoriske neuroner, de celler, der er påvirket i ALS, fordi de ikke kunne fås i stort antal.
Cellular Insights
Videnskabsfolk fra Harvard Stem Cell Institute (HSCI) er førende i jagten på en effektiv behandling af ALS. Det accelererede tempo i fremskridtene inden for stamcellebiologi på HSCI har gjort det muligt at fremstille millioner af motorneuroner genereret fra embryonale stamceller fra mus, der stammer fra genetiske ALS-sygdomsmodeller, samt normale menneskelige embryonale stamceller.
I et spring fremad for området har HSCI-forskere også fremstillet menneskelige inducerede pluripotente stamceller – modne celler, der er manipuleret tilbage til stamcelletilstand – fra hud og blod fra ALS-patienter. Dette resultat betyder, at sygdommen kan studeres i en laboratoriekulturskål fyldt med de celler, der er ansvarlige for denne ødelæggende tilstand, hvilket giver HSCI-forskere mulighed for at identificere nye behandlinger for ALS.
Menneskelige motorneuroner fra ALS-patienter er blevet brugt af HSCI’s hovedfakultetsmedlem Kevin Eggan, PhD, til at få ny indsigt i sygdommens udvikling og progression. Hans gruppe fandt et giftigt signal, der produceres af accessoriske neuronale celler – kaldet gliaceller – som kompromitterer overlevelsen af motorneuroner hos patienter med ALS, hvilket er et hidtil ukendt kendetegn ved sygdommen.
En ny model for lægemiddelforskning
Dertil kommer, at HSCI’s investering i Therapeutic Screening Center har gjort det muligt at screene flere lægemiddelkandidater mod ALS. Lee Rubin, ph.d., medlem af HSCI’s forretningsudvalg, har identificeret to små molekyler og deres mål-signalveje, der fremmer overlevelsen af menneskelige ALS-patientafledte motorneuroner. Sammen har medlemmer af Rubin- og Eggan-laboratorierne været pionerer inden for en metode til at profilere disse kandidatforbindelser samt tidligere kliniske kandidater mod et panel af 60 motorneuronpopulationer, der stammer fra individuelle ALS-patient- og kontrolhudceller. Gennem dette såkaldte “kliniske in vitro-forsøg” forventer disse HSCI-forskere, at de vil kunne identificere de stoffer, der virker på det største antal patienter, samt identificere de delmængder af patienter, der reagerer bedst på udvalgte lægemiddelkandidater.
Foreløbige data om de stoffer, som Rubin- og Eggan-laboratorierne har profileret, stemmer overens med den kendte effektivitet af de nuværende ALS-behandlinger og tyder desuden på, at de to kandidatstoffer fra HSCI er meget aktive i sammenligning. Hvis denne test viser sig at være en model for lægemiddeludvikling og virkelig er forudsigelig for klinisk respons, vil den have dybtgående konsekvenser for en dramatisk forøgelse af effektiviteten, hvormed effektive behandlinger for komplekse sygdomme opdages og udvikles, og dermed udvides konsekvenserne af dette arbejde langt ud over ALS.