Adiponectin
Adiponectin produceres overvejende af fedtvæv og er et andet adipocytokin, der er specifikt for adipocytter. Det blev opdaget af forskellige grupper og er historisk set også omtalt som adipoQ, Acrp30, apM1 og GBP28. Adiponectin er blevet undersøgt indgående siden dets opdagelse i 1990’erne og anses for at have flere gavnlige virkninger på metabolismen, herunder insulinsensibiliserende, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger, til dels ikke kun ved at aktivere AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK), men også ved at forbedre sfingolipidmetabolismen. Det er til stede i en globulær form, som trimere (lav molekylvægt), hexamere (mellemmolekylvægt) eller 12-18 multimere (høj molekylvægt) i blodet (3-30 mcg ml- 1). Nogle undersøgelser tyder på, at den højmolekylære form synes at være den biologisk aktive form, fordi den korrelerer bedre med metaboliske parametre hos mennesker. Den er unik, fordi dens niveau i fedtvæv og plasma falder i takt med, at kropsfedtet stiger. Desuden nedsætter proinflammatoriske faktorer som TNF og IL-6 ekspressionen af adiponectin, mens PPAR-γ agonister fremmer adipocytdifferentiering og produktion og/eller sekretion af adiponectin.
Adiponectin forbedrer den metaboliske dysfunktion i forbindelse med fedme. Adiponectin nedsætter det hepatiske og intramyocellulære triglyceridindhold ved at øge fedtsyreoxidationen og forbedrer derved insulinfølsomheden i leveren og skeletmuskulaturen. Disse virkninger synes delvis at blive formidlet ved at øge AMPK-aktiviteten. I fedtvævet øger adiponectin antallet af adipocytter på en parakrin måde. Hos mus på fedtholdige diæter forværrer adiponectinmangel den diætinducerede insulinresistens, mens overekspression af adiponectin hos ob/ob-mus resulterer i forbedret insulinfølsomhed ved at øge den subkutane fedtvævsmasse. Administration af adiponectin nedsætter lever- og skeletmuskulaturens triglyceridindhold og forbedrer insulinfølsomheden hos KKAy-fedme mus (agouti-overeksprimerende KK-mus). Hos mennesker var cirkulerende adiponectinkoncentrationer, som er stærkt korreleret med adiponectinekspression i det abdominale subkutane fedtvæv, omvendt forbundet med BMI og kropsfedtprocent. Plasma adiponectinniveauer er stærkt korreleret med insulinfølsomhed i lever- og skeletmuskulaturen uafhængigt af BMI. Øgede plasma adiponectinniveauer som reaktion på behandling med pioglitazon, en PPAR-γ agonist, hos patienter med type 2-diabetes korrelerer med reduktion af hepatisk fedtindhold og forbedring af hepatisk og perifer insulinfølsomhed. Plasma adiponectinniveauer er omvendt forbundet med spektret af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (steatohepatitis < simpel steatose < normal leverhistologi), grader af hepatisk nekroinflammation og markører for leverskader såsom forhøjet alaninaminotransferase. Adiponectin forbedrer også β-cellefunktionen. Adiponectin øger den glukosemedierede insulinsekretion og transkription af insulin. Plasma adiponectinniveauer er forbundet med β-cellefunktion og risikoen for at udvikle type 2-diabetes hos mennesker.
Adiponectin har antiinflammatoriske virkninger, der bidrager til dets gavnlige metaboliske virkninger. Adiponectin-deficiente mus havde højere TNF-ekspression i fedtvævet og cirkulerende TNF-koncentrationer. Omvendt mindskede overekspression af adiponectin hos ob/ob-mus fedmevævets makrofaginfiltrering og TNF- og IL-6-ekspression. Indgivelse af adiponectin forbedrede både alkoholisk og ikke-alkoholisk hepatisk inflammation. Adiponectin hæmmer skumcelletransformation, lipopolysaccharid (LPS)-stimuleret TNF-produktion og Toll-like receptor-medieret NFκB-aktivering. Det stimulerer ekspressionen af antiinflammatoriske cytokiner som f.eks. IL-10 i makrofager. Adiponectin driver også polarisering af makrofager til antiinflammatorisk eller M2-type. Hos mennesker er der blevet rapporteret om en negativ sammenhæng mellem adiponectin og forskellige inflammationsmarkører. Det er imidlertid kontroversielt, om adiponectin har en virkning uafhængigt af adipositet. Desuden er adiponectin paradoksalt nok forhøjet ved klassiske kroniske inflammatoriske sygdomme som f.eks. reumatoid arthritis og anses for at spille en proinflammatorisk rolle, som endnu ikke er præcist defineret.
Adiponectin spiller også en kardiobeskyttende rolle. Adiponectin nedsætter ekspressionen af celleadhæsionsmolekyler og monocytternes vedhæftning til endothelet. Adiponectin hæmmer omdannelse af makrofager til skumceller ved at nedsætte ekspressionen af klasse A scavengerreceptorer og intracellulært kolesterol. Adiponectin bidrager til at opretholde endothelfunktioner ved at aktivere endothelial NO-syntase, forebygge apoptose af endothelceller og fremme produktionen af PGE2. Adiponectin hæmmer proliferation af glatte muskelceller og trombocytaggregation og -aktivering. Adiponectin hæmmer vævsmetalloproteinase, der spiller en vigtig rolle i udtyndingen og spaltningen af de fibrøse kapper i det aterosklerotiske plak. Som følge heraf bidrager adiponectin til at opretholde stabiliteten af det aterosklerotiske plak. Desuden beskytter adiponectin myokardiet mod reperfusionsskader og forhindrer patologisk kardiel remodellering som følge af trykoverbelastning eller efter et myokardieinfarkt. Hos mennesker var plasma adiponectinniveauet forbundet med risikoen for CAD og myokardieinfarkt efter justering for BMI, diabetes og andre risikofaktorer. Desuden var hypoadiponectinæmi uafhængigt forbundet med komplekse koronarlæsioner hos patienter med koronararteriesygdom. Som i klassiske inflammatoriske sygdomme er adiponectin paradoksalt forhøjet ved kardiovaskulær sygdom i slutstadiet eller ved avanceret kongestiv hjertesvigt. Mekanismen(erne) og konsekvenserne af forhøjet adiponectin i denne situation er ikke kendt.
Sammenfattende er der rapporteret om flere gavnlige virkninger af adiponectin i kardiometaboliske sygdomme. Der er imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved en kausal rolle af adiponectin i metabolisk dysfunktion hos mennesker. Desuden er de terapeutiske virkninger af adiponectinadministration hos mennesker ikke blevet rapporteret. En nylig undersøgelse ved hjælp af mendelsk randomisering støttede adiponectins kausale rolle i insulinresistens ved at påvise en sammenhæng mellem adiponectin-genpolymorfi og insulinfølsomhed.