5-HT3-receptorantagonister (serotoninblokkere)

• Indledning
• Hvordan virker serotoninblokerende lægemidler?
• Hvad er de forskellige typer af serotoninblokerende lægemidler?
  • Første generation af serotoninblokkere
  • Second generation af serotoninblokkere
• Hvad anvendes serotoninblokerende lægemidler til?
  • Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV)
  • Stråleinduceret kvalme og opkastning (RINV)
  • Postoperativ kvalme og opkastning (PONV)
• Hvad er bivirkningerne ved brug af serotoninblokerende lægemidler?
• Interagerer serotoninblokerende lægemidler med andre lægemidler?

Introduktion

5-hydroxytryptaminreceptorantagonister (5-HT3 RA’er) er en gruppe af lægemidler, som anvendes til at kontrollere kvalme og opkastning. De har fået deres navn på grund af deres evne til at blokere 5-hydroxytryptamin (også kendt som serotonin) fra at aktivere de nerver, der fremkalder opkastningsrefleksen. 5-HT3 RA’er, eller serotoninblokkere, blev oprindeligt opdaget i 1990’erne og er en af de nyeste typer af lægemidler mod opkastning på markedet. Disse lægemidlers effektivitet har revolutioneret behandlingen af kvalme og opkastninger, især hos personer, der gennemgår kemoterapi eller strålebehandling, og i behandlingen af kvalme og opkastninger efter operationer.
Der er i øjeblikket fem serotoninblokkere, der markedsføres i Australien til behandling eller forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV), herunder dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) og palonosetron (Aloxi). Disse lægemidler virker ved at blokere serotonins virkning på de nerver, der overfører opkastningsimpulser fra tarmene til hjernen.
Selv om de har forskellige kemiske sammensætninger og forskellige absorptionsprofiler, er de fleste lægemidler i denne klasse lige effektive. De ovennævnte serotoninblokkere tolereres meget godt med minimale bivirkninger. Disse lægemidler er generelt sikre at tage sammen med anden receptpligtig medicin, men det er altid klogt at drøfte mulige interaktioner med din læge eller apoteker, før du tager to lægemidler på samme tid.

Hvordan virker serotoninblokerende lægemidler?

Kvalme og kvalme fremkaldes af et komplekst forløb, der involverer flere trin. I sidste ende involverer denne vej aktivering af et område i hjernen, der er kendt som “opkastningscentret”. Dette center er ansvarligt for at koordinere signaler fra kroppen, behandle dem og aktivere opkastningsrefleksen. Opkastningscentret modtager signaler fra forskellige dele af hjernen, herunder balancecentret, foruden fra maven og halsen.
Serotonin (5-HT3) er den kemiske budbringer, der er ansvarlig for overførslen af opkastningssignaler. Det gør det ved at binde sig til receptorer, der er placeret på nerver i maven og hjernen, som transporterer impulser til opkastningscentret.
Kemoterapi og strålebehandling menes at fremkalde opkastning ved at beskadige cellerne, der beklæder tarmene. Disse celler frigiver derefter det serotonin, der er lagret i dem, som efterfølgende binder sig til nerver, der overfører en opkastningsinducerende impuls fra maven til opkastningscentret. Når dette signal når frem til opkastningscentret, aktiverer serotonin andre nerver, der er involveret i aktivering af opkastningsrefleksen.
Væmmelse og opkastning efter operation er mindre velforstået, men skyldes sandsynligvis en række forskellige faktorer, herunder den anvendte bedøvelse, operationens type og varighed samt individrelaterede faktorer. Af disse menes visse typer af bedøvelsesmidler at være den stærkeste risikofaktor.

For yderligere oplysninger om mave, svælg og tarme, se Anatomi af mave-tarmsystemet.

Hvad er de forskellige typer serotoninblokerende lægemidler?

Fem serotoninblokkere er i øjeblikket markedsført i Australien, herunder dolasetron (Anzemet), granisetron (Kytril), ondansetron (Zofran), tropisetron (Navoban) og palonosetron (Aloxi). Palonosetron, der blev godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (FDA) i 2003, er den nyeste serotoninblokker og betragtes som et andengenerationsmiddel, da det har en anden kemisk struktur og virker på en lidt anden måde end de andre midler.
Første generation af serotoninblokkere
Dolasetron, granisetron, ondansetron og tropisetron kaldes første generation af serotoninblokkere. På trods af at de har forskellige kemiske strukturer og absorption i kroppen, virker alle førstegenerationslægemidler på samme måde og har lignende bivirkninger.
Der er blevet udført en enorm mængde forskning om førstegenerationens serotoninblokkere, hvilket har resulteret i følgende hovedpunkter:

• De forskellige serotoninblokerende lægemidler er lige effektive og kan derfor anvendes indbyrdes udskifteligt;
• Disse lægemidler tolereres godt og har få bivirkninger;
• Den laveste dosis én gang dagligt, der fuldt ud forhindrer kvalme og opkastning, bør anvendes; og
• Medicinens tabletform (oral form) er lige så effektiv til forebyggelse af opkastning som den intravenøse form.

Second-generation serotoninblokkere
Palonosetron blev godkendt af FDA i 2003 som en andengenerations serotoninblokker. Det binder sig meget stærkere til sin receptor end første generations lægemidler og virker derfor over længere tid. Mens førstegenerationslægemidlerne kun menes at binde sig til nerverne i tarmene, menes palonosetron også at virke ved at binde sig direkte til receptorer i hjernen.
Palonosetron er det første lægemiddel, der er godkendt af FDA til forebyggelse af både akut og forsinket CINV.

Hvad bruges serotoninblokerende lægemidler til?

Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV)
Serotoninblokerende lægemidler har revolutioneret behandlingen af CINV, og disse midler udgør nu hjørnestenen i behandlingen mod opkastning ved denne tilstand. Før opdagelsen af disse lægemidler var opkastninger den mest frygtede bivirkning ved kemoterapi. Siden indførelsen af serotoninblokkere er opkastning blevet den tredje mest frygtede bivirkning efter kvalme og hårtab.
CINV kan klassificeres som akut, forsinket, foregribende, gennembrud eller refraktær, baseret på hvornår den opstår i forhold til indgivelsen af kemoterapi.
CINV påvirker 70-80 % af personer med kræft og har en betydelig indvirkning på den enkelte såvel som på sundhedsvæsenets ressourcer.
Faktorer, der kan gøre det mere sandsynligt, at du vil opleve CINV, kan groft sagt kategoriseres i lægemiddelrelaterede faktorer og individrelaterede faktorer. Lægemiddelrelaterede risikofaktorer omfatter, hvor sandsynligt det er, at kemoterapimidlet fremkalder opkastning (dets “emetogenicitet”), dosis af lægemidlet, og hvordan lægemidlet indtages (f.eks. gennem munden eller direkte indsprøjtet i en blodåre). Individuelt relaterede risikofaktorer omfatter alder, køn, tidligere kemoterapi, historie med køresyge eller kvalme i forbindelse med graviditet og historie med stort alkoholforbrug.
De nuværende retningslinjer, der er udviklet som følge af omfattende forskning, anbefaler brugen af serotoninblokkere i behandlingen af både akut og forsinket CINV. Til forebyggelse af akut kvalme og opkastning ved stærkt opkastningsfremkaldende kemoterapi anbefales en kombination af en serotoninblokker, et kortikosteroid (f.eks. dexamethason) og en substans P (NK-1)-blokker (aprepitant). Disse midler bør gives, før kemoterapien påbegyndes.
Til forebyggelse af akut CINV med moderat opkastfremkaldende kemoterapi anbefales en kombination af en serotoninblokker og dexamethason, med eller uden en stof P-blokker. Det er værd at bemærke, at selv om kortikosteroider som dexamethason spiller en nyttig supplerende rolle i forebyggelsen af opkastninger, har de betydelige bivirkninger. En undersøgelse viste, at nogle personer, der fik dexamethason til moderat opkastfremkaldende kemoterapi, oplevede moderat til alvorlig søvnløshed, ubehag i maven eller fordøjelsesbesvær, uro, øget appetit, vægtøgning eller akne i ugen efter kemoterapien.
Palonosetron er den foretrukne serotoninblokker til forebyggelse af akut kvalme og opkast efter moderat opkastfremkaldende kemoterapi. En enkelt dosis palonosetron administreres før kemoterapiens påbegyndelse, uden behov for yderligere dosering på dag 2 og 3.
De seneste retningslinjer anbefaler kun brugen af palonosetron injiceret i venen til behandling af forsinket CINV på dag 1 efter kemoterapi. Det er den eneste serotoninblokker, der er tilgængelig til behandling af forsinkede opkastninger. Effekten af yderligere doser palonosetron er endnu ikke helt kendt.
Din onkolog vil vurdere din kemoterapi-behandling og dine specifikke risikofaktorer, før han/hun afgør, hvad den bedste behandling mod opkastninger er for dig.

For yderligere oplysninger om CINV, se Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV).

Stråleinduceret kvalme og opkastning (RINV)
Mekanismen, hvormed stråling fremkalder kvalme og opkastning, er den samme som for CINV. Statistikker viser, at 50-80 % af de personer, der modtager strålebehandling, vil opleve kvalme og/eller opkastninger. Personer, der modtager stråling til hele kroppen eller den øverste del af maven, har størst risiko for at udvikle RINV. Risikoen for RINV stiger i takt med, at den daglige dosis af strålebehandling, den samlede dosis af strålebehandling og mængden af kropsvæv, der udsættes for stråling, stiger.
Forebyggelsen af RINV afhænger af, hvilken del af kroppen der skal bestråles, og om strålebehandlingen kombineres med kemoterapi eller ej. Når strålebehandling kombineres med kemoterapi, bør styrken af kemoterapimidlerne være afgørende for, hvilke midler mod kvalme der skal anvendes. Serotoninblokerende lægemidler er de foretrukne midler mod opkastninger til forebyggelse af RINV. Personer, der modtager stråling til det øverste maveområde og hele overkroppen, bør få en serotoninblokker (ondansetron eller granisetron) med eller uden kortikosteroid (dexamethason).
Din onkolog vil vurdere din strålebehandling og dine specifikke risikofaktorer, før han/hun bestemmer, hvad den bedste behandling mod kvalme er for dig.
Postoperativ kvalme og opkastning (PONV)
Trods udviklingen inden for lægemidler mod kvalme forekommer der stadig opkastning og kvalme hos 20-30 % af personerne efter en operation. Risikofaktorer for udvikling af PONV kan groft sagt opdeles i risikofaktorer relateret til anæstesien, risikofaktorer relateret til den enkelte person og risikofaktorer relateret til operationens type og varighed.
Serotoninblokerende lægemidler anbefales kraftigt i forebyggelse og behandling af PONV. Forebyggelse af kvalme og opkastninger hos disse personer er styret af risikofaktorer, der grupperer personer i høj, moderat eller lav risiko for at udvikle PONV. Personer, der har moderat eller høj risiko for at udvikle PONV på baggrund af deres risikofaktorer, bør modtage en serotoninblokker ud over andre lægemidler mod opkastninger. Serotoninblokerende lægemidler virker bedst, når de gives i slutningen af operationen.
For personer med PONV, som ikke har modtaget en forebyggende dosis 5-HT3 RA i slutningen af operationen, er den bedste behandling en lille dosis af et serotoninblokerende lægemiddel. De personer, der udvikler PONV inden for de første 6 timer efter operationen, bør behandles med et lægemiddel fra en anden klasse end det, der anvendes til at forebygge kvalme og opkastninger. Personer, der udvikler PONV mere end 6 timer efter operationen, kan behandles med et hvilket som helst af lægemidlerne mod kvalme med undtagelse af dexamethason.
Din kirurg eller anæstesiolog vil vurdere dine specifikke risikofaktorer, før han/hun afgør, hvad den bedste behandling mod kvalme er for dig.

Hvad er bivirkningerne ved brug af serotoninblokerende lægemidler?

Som gruppe er serotoninblokerende lægemidler generelt meget veltolereret med minimale, kortvarige bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger, der opleves, er hovedpine, svimmelhed, mavesmerter, forstoppelse, træthed, forstyrrelse af leverfunktionen og ændringer i hjertets elektriske ledningsevne. I en stor undersøgelse af personer, der fik granisetron i tabletform, oplevede 15 % hovedpine, 6 % tab af energi, 5 % diarré, 5 % overdreven søvnighed og 7 % forstoppelse. I modsætning til andre klasser af lægemidler mod kvalme har serotoninblokerende lægemidler ikke vist sig at forårsage neurologiske bivirkninger.
Forandringer i hjertets elektriske aktivitet som registreret på et elektrokardiogram (EKG) er blevet rapporteret med denne klasse af lægemidler. Der er dog ikke blevet tilskrevet alvorlige hændelser i forbindelse med hjerteaktivitet til denne klasse af lægemidler. Når du drøfter brugen af serotoninblokerende lægemidler med din læge, bør du informere ham/hende om enhver tidligere eller eksisterende hjertesygdom, du har haft eller har.
Der er kun begrænset information om brugen af disse lægemidler hos gravide eller ammende kvinder, og du bør konsultere din læge, hvis du har til hensigt at blive gravid eller amme.

Har serotoninblokerende lægemidler interaktion med andre lægemidler?

Alle lægemidlerne i denne gruppe behandles ved hjælp af den samme vej i leveren. Dette har potentiale til at påvirke absorptionen af andre lægemidler, som bruger den samme vej. Denne risiko er større hos personer, der modtager kemoterapi og strålebehandling, samt hos personer, der er indlagt på hospital. Selv om disse interaktioner har potentiale til at påvirke absorptionen af andre lægemidler, er der ikke blevet rapporteret om sådanne tilfælde. Det er afgørende, at du fortæller din læge om al den medicin, du tager, så han/hun kan vurdere risikoen for mulige lægemiddelinteraktioner.

Mere information

For mere information om kvalme og opkastning, herunder hvad der forårsager det, hvordan det opstår, konsekvenser og håndtering og behandling af det, se Kvalme og opkastning (Emesis).

For yderligere oplysninger om lægemidler, herunder en introduktion til farmakologi, generiske lægemidler i forhold til mærkevarer og betydningen af lægemiddelskemaer og graviditetskategorier, se Lægemidler.

1. Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3-receptorantagonister til forebyggelse af kemoterapi-induceret kvalme og opkastninger. En sammenligning af deres farmakologi og kliniske effekt. Drugs. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patienternes opfattelse af bivirkningerne ved kemoterapi: Indflydelse af 5HT3-antagonister. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. 5HT3-receptorer . Adelaide, SA: Australian Medicines Handbook; januar 2011 . Tilgængelig fra: URL-link
5. Navari RM. Farmakologisk behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastninger: Fokus på den seneste udvikling. Lægemidler. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: En unik 5-HT3-receptorantagonist, der er indiceret til forebyggelse af akut og forsinket kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) klinisk sikkerhed og tolerance. Semin Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. Patofysiologi af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primær struktur og funktionel ekspression af 5HT3-receptoren, en serotonin-gated ionkanal. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Forebyggelse og behandling af postoperativ kvalme og opkastninger. Drugs. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Flygtige anæstesimidler kan være hovedårsagen til tidlig, men ikke forsinket postoperativ opkastning: Et randomiseret kontrolleret forsøg med faktorielt design. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Serotoninreceptorantagonister til stærkt emetogen kemoterapi hos voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Retningslinjer for antiemetisk behandling af kemoterapi-induceret kvalme og opkastninger: Tidligere, nuværende og fremtidige anbefalinger. Onkolog. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Antiemetiske lægemidler i onkologien: farmakologi og individualisering ved hjælp af farmakogenetik. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. Den næste generation af forebyggelse og kontrol af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning: En ny 5-HT3-antagonist er på vej. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN-retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi): Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Tilgængelig fra: URL-link
17. Liau CT, Chu NM, Chu NM, Liu HE, et al. Incidens af kemoterapi-induceret kvalme og opkastning i Taiwan: Lægernes og sygeplejerskernes vurdering i forhold til patienternes rapporterede resultater. Support Care Cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Kemoterapi-induceret kvalme og opkastning. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostiske faktorer, der har indflydelse på cisplatininduceret opkastning. Definition og validering af en prædiktiv logistisk model. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Resultater af konsensuskonferencen i Perugia. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Forebyggelse af akut/forsinket kvalme og opkastning (emesis) . Bethesda, MD: National Cancer Institute; 16. marts 2011 . Tilgængelig fra: URL-link
22. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity – state of the art. Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
23. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Bivirkninger forbundet med brugen af dexamethason til profylakse af forsinket emesis efter moderat emetogen kemoterapi. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
24. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Profylakse af stråleinduceret kvalme og opkastninger ved hjælp af 5-hydroxytryptamin-3-serotoninreceptorantagonister: En systematisk gennemgang af randomiserede forsøg. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
25. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. Den postoperative samtale: Vurdering af risikofaktorer for kvalme og opkastninger. Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
26. Habib AS, Gan TJ. Evidensbaseret håndtering af postoperativ kvalme og opkastninger: En gennemgang. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
27. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Konsensusretningslinjer for håndtering af postoperativ kvalme og opkastninger. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
28. Keefe DL. Det kardiotoksiske potentiale af de 5-HT(3)-receptorantagonistiske antiemetika: Er der grund til bekymring? Onkolog. 2002(7):65-72.
29. Aapro M, Blower P. 5-hydroxytryptamin type 3-receptorantagonister til behandling af kemoterapi- og strålebehandlingsinduceret kvalme og emesis: Kan vi sikkert reducere dosen af de administrerede midler? Cancer. 2005;104(1):1-18.
30. Navari RM, Koeller JM. Elektrokardiografiske og kardiovaskulære virkninger af 5-hydroxytryptamin3-receptorantagonisterne. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
31. Aapro M. Granisetron: En opdatering om dets kliniske anvendelse til behandling af kvalme og opkastning. Onkolog. 2004;9(6):673-86.