Anterior Chamber-Associated Immune Deviation
Anterior chamber-associated immune deviation (ACAID) er et specialiseret immunrespons, der er unikt for øjet, hvor infektiøse agenser og andre antigener, der indføres i det forreste kammer, kun inducerer et stærkt kontrolleret immunrespons, der effektivt eliminerer det provokerende antigen og samtidig begrænser skaderne på de omkringliggende personer. Processen indebærer fravær af visse responsmekanismer, der normalt er aktive i andre organer, samt en øget tolerance over for visse antigener. ACAID er ikke fraværet af et immunrespons, men snarere et kraftigt immunrespons, der begunstiger specifikke effektormekanismer og en form for selektiv uresponsivitet. ACAID beskytter øjet mod antigenspecifik immunmedieret skade fra forsinket hypersensitivitet af forsinket type og B-lymfocytter, der udskiller komplement-fixerende antistoffer. ACAID afhænger af et unikt intraokulært immunmiljø og et modificeret systemisk respons.
Major histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse I-molekyler udtrykkes på stort set alle kerneceller, med undtagelse af neuroner i centralnervesystemet og hornhindeendothelet og nethinden. Den lave ekspression af klassiske MHC-klasse I-molekyler på hornhindeendothelet og nethinden forhindrer målretning af cytotoksiske T-lymfocytter. MHC-klasse I-molekyler regulerer også natural killer (NK)-cellemedieret cytolyse. NK-celler er programmeret til at ødelægge alle celler, der mangler MHC-klasse I-molekyler, som regel inficerede celler eller neoplastiske celler. For at undgå NK-cellemedieret ødelæggelse udtrykker hornhinde-endothelceller og nethindeceller ikke-klassiske MHC-klasse Ib-molekyler, som kan interagere med NK-celler og sende et “off”-signal og forhindre NK-aktivering.
Den vandige humor har gavn af flere opløselige og membranbundne immunosuppressive molekyler. Disse molekyler frigives eller udtrykkes af hornhindeendothelet, cellerne i det trabekulære netværk, irisens bageste epithel og ciliærlegemets epithel. Transforming growth factor-β (TGF-β) er den vigtigste molekylære mediator for immune privilegier. TGF-β-eksponerede antigenpræsenterende celler (APC’er) fremmer dannelsen af regulatoriske T-lymfocytter (Treg), der undertrykker immunresponser. TGF-β modificerer APC’er ved at hæmme ekspressionen af interleukin 12 (IL-12) og CD40, som er molekyler, der støtter aktiverede T-lymfocytter. Opløseligt TGF-β inducerer også ekspression af TGF-β og IL-10 af APC’er. α-Melanocyt-stimulerende hormon (α-MSH) inducerer også Treg-generering og synergiserer med TGF-β. Transformerende vækstfaktor (TGF-β2), α-MSH og calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) hæmmer den medfødte immunitet ved at forstyrre produktionen af nitrogenoxid fra makrofager. TGF-β, α-MSH og vasoaktivt intestinal peptid hæmmer interferon-γ-ekspression af aktiverede CD4+ T-lymfocytter, der modulerer helper T-lymfocytdifferentiering. Den vandige humor indeholder komplementregulerende proteiner, der inaktiverer komplementkaskaden. Hornhindeendothelet, iris og ciliarepitelet udtrykker membranbundne molekyler som CD86, membranbundet TGF-β og thrombospondin-1 for at inducere omdannelsen af aktiverede T-lymfocytter til Treg ved kontakt. Desuden kan okulær celleoverfladeekspression af programmed death ligand-1/2 (PD-L1/PD-L2) og Fas-ligand (CD95-ligand) inducere apoptose af aktiverede T-lymfocytter. Nogle komplementregulerende proteiner er membranbundne.
ACAID kan opdeles i tre faser: okulær, thymisk og splenisk. Induktionen af ACAID begynder med den okulære fase og indfangningen af antigen i det forreste kammer af makrofager, der fungerer som APC’er. Okulære APC’er handler under indflydelse af opløselige immunsuppressive molekyler, hovedsagelig TGF-β. Efter indfangning af antigenet begynder APC’erne at producere makrofag-inflammatorisk protein-2 (MIP-2). Aktiverede okulære APC’er udtrykker CD1d. CD1d-molekyler har en lignende struktur som MHC-klasse I-molekyler, men de præsenterer lipidantigener i stedet for peptider. Inden for 72 timer migrerer de okulære APC’er, der har fanget antigener, til og gennem den iridocorneale vinkel og kommer ind i det sclerale venøse plexus og i venekredsløbet. Mobiliserede okulære APC’er forlader kloden hovedsageligt via blodbanen for at nå thymus og milt.
Den thymiske fase af ACAID har til formål at tilvejebringe de naturlige dræber-T-lymfocytter (NKT), der er nødvendige for den miltære fase. I thymus inducerer okulære APC’er produktionen af en unik population af NKT-lymfocytter (CD4-CD8-NK1.1+ T-lymfocytter). Kun APC’er, der udtrykker CD1d, kan igangsætte dannelsen af disse specialiserede NKT-lymfocytter. Thymiske NKT-lymfocytter vil migrere til milten inden for 4 dage efter initieringen af ACAID i globen.
Den miltære fase begynder, når de okulære APC’er, der har indfanget antigener, når milten. Nogle af de unikke træk ved de okulære APC’er omfatter ekspression af CD1d og komplement 3b-receptor. Disse celler viser også en øget produktion af IL-10, IL-13 og MIP-2, men en nedregulering af IL-12. Endvidere migrerer de okulære APC’er til de marginale zoner, der overvejende består af B-lymfocytter, snarere end til målområder, der domineres af T-lymfocytter. Når de okulære APC’er først er etableret i milten, udskiller de TGF-β, thrombospondin-1 og interferon-α/β, hvilket skaber et immunosuppressivt miljø. De udskiller også MIP-2, en kemotiltrækkende faktor for CD4+ NKT-lymfocytter. Disse CD4+ NKT-lymfocytter producerer igen RANTES, som interagerer med B-lymfocytterne i marginalzonen og rekrutterer CD4+ T-lymfocytter, γδ T-lymfocytter og CD8+ T-lymfocytter, der differentierer sig til at blive til ACAID Tregs i slutstadiet. Thymiske NKT-lymfocytter er nødvendige for at producere Tregs, selv om deres nøjagtige rolle endnu ikke er blevet fastlagt.
En population af Treg-celler er CD4+, der betragtes som “afferente”, fordi disse celler undertrykker den indledende aktivering og differentiering af naive T-lymfocytter til effektorceller. Afferente Treg-celler fra ACAID virker i regionalt lymfoidt væv. Den anden population af Treg-celler er CD8+, der betragtes som “efferent”, fordi denne population hæmmer udtrykket af forsinket hypersensitivitet af forsinket type. Efferente Treg-celler fra ACAID virker i periferien, herunder i øjet.