Ældre patienter med metastaserede neuroendokrine tumorer er underbehandlede og har kortere overlevelse: The LyREMeNET Study

Abstract

Introduktion: Det er en af de vigtigste årsager til, at der er en stigning i forekomsten af neuroendokrine tumorer (NETs), især hos ældre patienter. Den ældre kræftpopulation udgør betydelige udfordringer, men der er kun lidt viden om karakteristika, behandlingsmønstre og resultater for metastaserede NET-patienter (mNET). Metoder: Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET, NCT03863106) omfattede konsekutive mNET-patienter, der blev diagnosticeret mellem januar 1990 og december 2017. Eksklusionskriterierne var ikke-metastatisk NET, dårligt differentieret neuroendokrint karcinom og blandede neuroendokrine-nonneuroendokrine neoplasmer. Vi havde til formål at sammenligne patienter ≥70 år med patienter <70 år. Resultater: I alt 866 patienter blev inkluderet, 198 (23 %) var ≥70 år gamle. Der var ingen signifikant forskel i karakteristika bortset fra, at ældre patienter hyppigere havde synkrone metastaser. Ældre patienter modtog signifikant færre behandlinger (median på henholdsvis 2,0 vs. 3,0 linjer, p < 0,0001), blev signifikant sjældnere behandlet med kemoterapi (32 vs. 54 %), målrettet terapi (16 vs. 30 %), peptidreceptor-radionuklidbehandling (5 vs. 16 %), og de gennemgik signifikant sjældnere lokoregional intervention. Den samlede medianoverlevelse var signifikant kortere hos de ældre patienter (5,2 vs. 9,6 år). Den hyppigste dødsårsag var relateret til sygdomsprogression (71 %). Multivariat analyse viste, at efter justering for tumorplacering, tumorgrad og antal metastaserede steder var alder fortsat signifikant forbundet med den samlede overlevelse (HR 1,66, 95 % CI 1,26-2,18), hvilket indikerede en dårligere overlevelse hos patienter ≥70 år i forhold til yngre patienter (p = 0,0003). Konklusion: Patienter ≥70 år har en dårligere overlevelse, dør hyppigt af deres sygdom og er underbehandlet sammenlignet med yngre patienter.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Indledning

Neuroendokrine tumorer (NETs) er sjældne og omfatter en heterogen gruppe af neoplasmer, der stammer fra mave-tarmkanalen, bugspytkirtlen og lungen. Deres incidens er stigende, og interessant nok er den største stigning konstateret i befolkningen i alderen >65 år, blandt hvem incidensen anslås at være 25,3 pr. 100 000 personår . Patienternes medianalder ved diagnosticering er 63,0 år , og et europæisk register rapporterede i 2010, at ca. 25 % af NET-patienterne var >75 år gamle . Desuden viste nylige resultater fra Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-programmet og fra en norsk befolkningsbaseret undersøgelse vedrørende NET-populationen, at medianen af den samlede overlevelse (OS) faldt med alderen, men typen af død blev ikke rapporteret . Vi ved imidlertid ikke, om patienterne dør som følge af sygdomsprogression (suboptimal behandling eller mere aggressiv sygdom) eller på grund af komorbiditeter.

Den ældre kræftpopulation er heterogen og udgør betydelige udfordringer med hensyn til kræftbehandling, der er relateret til komorbiditeter, skrøbelighed og funktionel status. For eksempel er ældre patienter med skrøbelighed, en tilstand af sårbarhed, i øget risiko for kemoterapi intolerance, postoperative komplikationer og dødelighed . Forholdet mellem fordele og risici skal derfor undersøges nøje for at kunne tilpasse den optimale behandlingsstrategi. På den ene side bør overbehandling undgås hos ældre, da dette sandsynligvis vil resultere i stigende toksicitet og forringelse af livskvaliteten, men på den anden side er det vigtigt ikke at underbehandle, da dette kan føre til tab af chance med hensyn til prognosen. Den nuværende litteratur viser, at ældre kræftpatienter har tendens til at få forsinket diagnosen og oftere en ufuldstændig udredning, men også oftere en suboptimal behandling, især hvad angår kemoterapi . Et andet aspekt, der bør tages i betragtning, er, at ældre patienter ikke analyseres specifikt i kliniske onkologiske forsøg . I de vigtigste fase III-undersøgelser af NET’er er der f.eks. ingen, der specifikt evaluerede den ældre undergruppe ≥70 år, selv om 26 % af de inkluderede patienter var ≥65 år i undersøgelsen af sunitinib i pancreas-NET’er, ligesom 47 % i RADIANT-4-undersøgelsen af everolimus, og 25 % af de inkluderede patienter i PROMID-undersøgelsen af oktreotid var over 68 år gamle . Disse undersøgelser evaluerede forskellige aldersundergrupper med hensyn til progressionsfri overlevelse, men der findes ingen specifikke data om den ældre undergruppe. Derfor er generaliserbarheden og anvendeligheden af disse hovedforsøg på den ældre befolkning fortsat usikker, og det er også usikkert, hvilken optimal behandlingsstrategi der skal anvendes i denne skrøbelige befolkning.

Vi har derfor designet en observationsundersøgelse, Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET), for at sammenligne de kliniske karakteristika, behandlingsmønstre, overlevelse, dødsårsager og prognostiske faktorer for metastaserende gastroenteropankreatiske og lunge-NET’er mellem patienter ≥70 år og patienter <70 år.

Patienter og metoder

Patienter med metastaserende NET’er (mNET’er) blev retrospektivt udvalgt fra databasen over neuroendokrine neoplasmer på Hospices Civils de Lyon (Lyon, Frankrig), et ekspertisecenter under European NeuroEndocrine Tumors Society (ENETS). Denne undersøgelse omfattede patienter med en diagnose af mNETs, enten synkrone eller metakrone metastaser, stillet mellem 1. januar 1990 og 31. december 2017, og som blev set mindst én gang på Hospices Civils de Lyon. Eksklusionskriterierne var ikke-metastatisk NET, dårligt differentieret neuroendokrint karcinom og blandede neuroendokrine-nonneuroendokrine neoplasmer.

Data blev indsamlet fra de medicinske journaler og omfattede demografiske data samt tumor- og behandlingskarakteristika. NET’er blev klassificeret ved hjælp af den seneste tilgængelige WHO-klassifikation: gastroenteropankreatiske NET’er og andre NET’er blev kategoriseret ved hjælp af WHO 2017-klassifikationen defineret som NET G1, NET G2, NET G3 eller udefineret NET (når diagnosen blev stillet uden tumorgrad eller Ki67-indeks ) ; WHO 2015 blev anvendt til lunge-NET’er defineret som typisk carcinoid, atypisk carcinoid eller udefineret carcinoid (hvis data ikke var tilgængelige eller i mangel af en primær tumorprøve) . For hver behandling blev start- og ophørsdatoer registreret i databasen for hver behandling; dette svarer til en linje af denne behandling. Systemiske behandlinger blev grupperet som somatostatinanalog (SSA), kemoterapi, målrettet behandling (everolimus eller sunitinib), peptidreceptor-radionuklidbehandling (PRRT) og interferonbehandling. Det skal bemærkes, at den samme systemiske behandling, der blev udført to gange eller mere inden for en periode på 6 måneder, blev betragtet som den samme linje. Lokoregional behandling omfattede kirurgi (af den primære tumor eller metastaser), leverembolisering, radiologisk ablation og endoskopisk behandling. To eller flere af samme type lokoregionale behandlinger modtaget inden for en 12-måneders periode blev betragtet som samme behandling med henblik på analyse.

Dødsårsager for hver patient blev indsamlet og kategoriseret som relateret til sygdomsprogression, giftig død, hvis døden var direkte relateret til en komplikation/konsekvens af mNET-behandling inden for en 3-måneders periode, ikke relateret til sygdom, hvis dødsårsagen ikke var relateret til NET, eller ukendt, hvis data ikke blev fundet i de medicinske journaler.

Statistisk analyse

Kategoriske variabler blev beskrevet som hyppigheder og procentdele. Kontinuerlige variabler blev præsenteret som medianer og intervaller. χ2- eller Fisher’s exact-test blev anvendt til at sammenligne grupper for kvalitative variabler, og en Mann-Whitney-test blev anvendt for kvantitative variabler.

OS blev beregnet fra datoen for metastatisk diagnose til datoen for død eller sidste opfølgning. Sygdomsrelateret overlevelse (DS) blev beregnet fra datoen for den metastatiske diagnose til datoen for død på grund af sygdomsprogression. Overlevelseskurver for OS og DS blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. De estimerede median- og 5-års overlevelsesrater er rapporteret. Forbindelsen mellem hver enkelt faktor og OS/DS blev vurderet ved hjælp af en Cox proportional hazard regressionsmodel på univariat basis, hvilket gav et estimat af hazard ratio (HR) og dets 95 % konfidensinterval (CI) samt en Wald χ2-test. Den samlede effekt af hver enkelt variabel blev testet med en log-likelihood ratio-test. Antagelsen om proportionel risiko blev testet med Schoenfeld-residualer . Multivariate analyser ved hjælp af en Cox proportional hazards regressionsmodel blev også udført for at identificere faktorer, der uafhængigt er forbundet med prognosen. Alle signifikante faktorer fra den univariate analyse (p < 0,10) blev medtaget i de multivariate analyser; den endelige model omfattede alle disse variabler. En p-værdi på <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Resultaterne fra overlevelsesanalyserne er præsenteret med effektestimater, HR og 95 % CI. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS Software version 9.4.

Resultater

Patientkarakteristika på tidspunktet for mNET-diagnosen

I alt 866 patienter med mNET’er blev inkluderet i undersøgelsen, hvoraf 198 (23 %) var ≥70 år gamle (Fig. 1). Der var ingen signifikant forskel mellem aldersgrupperne med hensyn til lokalisering af primær tumor, funktionsstatus, tilstedeværelsen af genetisk syndrom, lokalisering af metastaser, grad og diagnoseperiode. Små tarm- og pancreas-NET’er var den hyppigste oprindelse, og størstedelen af mNET’erne blev klassificeret som NET G1 eller G2. Ældre patienter præsenterede signifikant oftere synkrone mNET’er end yngre patienter og med et kortere medianinterval mellem den første diagnose af NET og metakron metastase (tabel 1).

Behandlingsmønstre

Median (interkvartilinterval) tid fra metastatisk diagnose til første behandling var 1,8 (0,7; 4,0) måneder. SSA var den hyppigste førstelinjebehandling i begge aldersgrupper. Patienter ≥70 år modtog signifikant færre behandlingslinjer end patienter <70 år (2,0 vs. 3,0 linjer hos yngre patienter, p < 0,0001); dette var signifikant for både systemiske og lokoregionale behandlinger. Desuden viste resultaterne, at patienter ≥70 år hyppigere modtog SSA som første linje behandling (77 %) end patienter <70 år (58 %), men mindre hyppigt kemoterapi (henholdsvis 18 vs. 37 %; Tabel 2).

I løbet af deres sygdomsforløb blev ældre patienter signifikant sjældnere behandlet med kemoterapi (32 vs. 54 %, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16 %, p < 0,0001) og målrettet terapi (16 vs. 30 %, p = 0,001) end yngre patienter. Ældre patienter havde også sjældnere gennemgået kirurgi af primærtumoren (50 vs. 71 %, p < 0,0001), kirurgi af metastaser (13 vs. 33 %, p < 0,0001), og færre ældre patienter blev behandlet med hepatisk embolisering (14 vs. 26 %, p = 0,0006) eller radiologisk ablation (1 vs. 6 %, p = 0,01; tabel 2).

Prognostiske faktorer for OS og DS

Den mediane varighed af opfølgningen siden metastatisk diagnose var 48,3 måneder (interval 0,0-417,4) i den samlede population, 30,6 måneder (interval 0,0-192) i populationen ≥70 år og 55,1 måneder (interval 0,5-417,4) hos patienter <70 år. Blandt den samlede population døde 330 (38 %) patienter i løbet af den undersøgte periode; 79 (40 %) patienter ≥70 år og 251 (38 %) patienter <70 år. I begge aldersgrupper var den hyppigste dødsårsag relateret til sygdomsprogression; i den samlede population var der 233 dødsfald relateret til sygdomsprogression, 23 toksiske dødsfald, 27 dødsfald uden relation til mNET’er og 47 dødsfald af ukendt årsag. På trods af færre dødsfald som følge af sygdomsprogression hos patienter ≥70 år var der ingen signifikant forskel i dødsårsagen mellem de 2 aldersgrupper (p = 0,25; tabel 3).

Median OS blev estimeret til at være 8,4 år i den samlede population og 5,2 år hos patienter ≥70 år, hvilket var signifikant kortere end hos yngre patienter (9,6 år, p < 0,0001; Fig. 2; Tabel 3). OS hos patienter ≥70 år blev anslået til at være 94 % efter 1 år, 87 % efter 2 år og 53 % efter 5 år sammenlignet med henholdsvis 97, 90 og 74 % blandt patienterne <70 år (Fig. 2a). Median DS var signifikant længere hos patienter <70 år gamle end hos patienter ≥70 år (13,5 vs. 8,3 år; Fig. 2b). Andre prognostiske faktorer, som var signifikant forbundet med OS efter univariat (online suppl. Tabel 1; for alt online suppl. materiale, se www.karger.com/doi/10.1159/000503901) og multivariate analyser var tumorstedet (Fig. 2c), antallet af metastaserede steder ved mNET-diagnosen og tumorgraden (Fig. 2d; Tabel 4). Smaltarm-NET var forbundet med en bedre medianoverlevelse (11,9 år) end pancreas-NET (7,6 år), NET af anden oprindelse (7,4 år) og lunge-NET (6,8 år). Faktorer forbundet med DS var de samme som dem, der var forbundet med OS; punktestimatet for tumorsted såvel som antallet af metastaser ved diagnosen var højere for DS (online suppl. tabel 2; tabel 4).

Blandt 809 patienter, hvorfra der forelå oplysninger om førstelinjebehandling (bemærk, at vi udelukkede 32 patienter, der modtog en anden systemisk førstelinjebehandling; tabel 2), var OS for patienter, der blev behandlet med førstelinjebehandling med SSA (398 patienter, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) og kemoterapi (206 patienter, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) var dårligere end OS for de 173 patienter, der gennemgik en lokoregional behandling i første linje. Dette resultat er imidlertid ikke blevet testet i multivariat analyse, da valget af anti-tumorbehandling er direkte påvirket af patient- og tumorkarakteristika, som pr. definition ikke var til stede ved den første diagnose af NET.

Diskussion

Denne undersøgelse viste, at tumorkarakteristika ikke var signifikant forskellige mellem aldersgrupper, bortset fra en højere andel af synkron sygdom blandt ældre patienter. På trods af denne lighed (sted, antal metastaser og WHO-klassifikation) var alder ≥70 år en stærk faktor, der havde en negativ indflydelse på prognosen. Desuden viste undersøgelsen, at den ældre befolkning var underbehandlet, både med hensyn til systemisk og lokoregional behandling, hvilket resulterede i færre behandlingslinjer, der blev tilbudt denne aldersgruppe i løbet af deres sygdomsforløb. Undersøgelsen viste også, at ældre patienter, ligesom yngre patienter, døde hyppigst af sygdomsprogression og ikke af comorbiditeter eller behandlingskomplikationer.

De grundlæggende karakteristika for mNET-patienter var i overensstemmelse med dem, der tidligere er rapporteret; størstedelen af patienterne havde en primær tumor i tyndtarmen eller bugspytkirtlen, en ikke-fungerende tumor og levermetastaser . Det er interessant, at selv om der heri ikke blev fundet nogen signifikant forskel ved stratificering efter alder, er det for nylig blevet rapporteret ved hjælp af resultater fra SEER-databasen, at hyppigheden af fjernmetastatisk sygdom ved diagnose falder i takt med yngre alder (fra 34 % i alderen >70 år til 11 % i alderen ≤20 år), ligesom hyppigheden af grad 3-tumorer (fra 41 % i alderen >70 år til 16 % i alderen ≤20 år) . Det skal dog bemærkes, at SEER-databasen også omfattede dårligt differentieret neuroendokrint karcinom i grad 3-kategorien , hvilket ikke var tilfældet her.

Så vidt vi ved, er denne undersøgelse den første til at rapportere, at ældre mNET-patienter blev underbehandlet sammenlignet med patienter <70 år gamle, hvilket i det mindste delvist kunne forklare den dårligere prognose, der er rapporteret både her og andre steder for NET . Disse resultater er også i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte undersøgelser af andre kræfttyper, der rapporterer, at ældre patienter sandsynligvis underbehandles . Resultaterne heri viser, at der var en tendens til mindre aggressiv behandling i første linje, hvilket resulterede i hyppigere behandling med SSA i første linje og mindre hyppig kemoterapi i første linje, selv om sygdommen synes at være mindst lige så aggressiv som hos yngre patienter. Desuden viste den foreliggende undersøgelse, at ældre patienter i løbet af deres sygdomsforløb sjældnere fik PRRT, en behandling, der har vist sig at være en fordel med hensyn til overlevelse og livskvalitet . Ældre patienter fik også sjældnere målrettet behandling, en anden behandling, der forbedrer effektiviteten, og som kan gives med passende tilpassede doser afhængigt af komorbiditeter . I betragtning af den stigende forekomst af NET’er, især hos ældre, og i betragtning af den aldrende globale befolkning, er det presserende at inkludere flere ældre patienter i kliniske fase III-forsøg og systematisk evaluere denne undergruppe af patienter.

Vi rapporterer en dårligere prognose for mNET’er i en ældre befolkning, hvilket også for nylig blev rapporteret af en norsk befolkningsbaseret undersøgelse; forfatterne fandt en 5 års relativ overlevelsesrate på 89 % hos patienter <50 år mod 41 % blandt patienter >80 år, et resultat, der forblev signifikant efter justering for stadium . Med hensyn til de prognostiske faktorer for overlevelse, og som forventet fra tidligere offentliggjorte undersøgelser , fandt vi, at højere grad, fremskreden metastatisk sygdom og lunge NETs var forbundet med en dårligere prognose. Endvidere er et andet vigtigt aspekt af den foreliggende undersøgelse, at vi viste, at ældre patienter oftere døde af en årsag relateret til sygdomsprogression end yngre patienter, og at ældre patienter ikke oftere døde af behandlingskomplikationer . Disse punkter bør tilskynde os til at drøfte sådanne tilfælde på tværfaglige tumorrådsmøder med tilstedeværelse af geriatriske onkologispecialister for at foreslå optimal tilpasset behandling, altid under hensyntagen til forholdet mellem risiko og fordele, hvilket kunne bidrage til at forbedre den dårligere prognose for denne heterogene aldersgruppe. Så vidt vi ved, er der ingen offentliggjorte data om brugen af en skrøbelighedsskala hos ældre inden for NET’er. Det kan være nyttigt at foretage en omfattende geriatrisk vurdering (CGA) af ældre NET-patienter for at bestemme risikoen for at dø på grund af komorbiditeter eller på grund af mNET og for at hjælpe klinikere med at fastlægge den optimale strategi uden at underbehandle ældre patienter, da det er rapporteret, at dette påvirker behandlingsbeslutningen i ca. 21-49 % af tilfældene i andre kræftformer . En tilgang, der i øjeblikket overvejes i vores center, er systematisk at screene mNET-patienter over 70 år, der har brug for invasiv behandling (kirurgi, leverembolisering osv.) med G8-screeningværktøjet, et anerkendt værktøj, der anvendes til andre solide tumorer, og at henvise patienterne til et dedikeret onkogeriatrisk team, hvis G8-scoren er under 14, med henblik på yderligere vurdering af skrøbelighed og CGA . I betragtning af resultaterne af denne undersøgelse foreslår vi (1) at man yderligere fremmer inddragelse af ældre patienter i kliniske forsøg; (2) at man systematisk analyserer undergruppen af patienter over 70 år i alle kliniske fase III-forsøg, hvilket kan føre til en bedre vurdering af deres respons på behandlinger; (3) at dokumentere tolerance og livskvalitet i denne population; (4) systematisk at dokumentere dødsårsager hos både dem over og under 70 år (sygdomsrelateret eller toksisk død); (5) at anvende værktøjer til vurdering af skrøbelighed hos ældre, såsom CGA, hvilket kunne bidrage til at identificere dem med større risiko for bivirkninger og til at foreslå optimal tilpasset behandling (f.eks.g., dosisreduktion). Disse aspekter kan let implementeres, og det ville være interessant i fremtiden at gennemføre et dedikeret forsøg hos ældre patienter med livskvalitet/sikkerhed som det primære mål, især for dem med metastatisk tyndtarms-NET, der ofte har en god naturlig historie med en langsomt voksende hældning.

Styrkerne ved vores undersøgelse er det høje antal mNET-patienter, der er inkluderet i en kontekst med en sjælden sygdom, og de udtømmende data, der er indsamlet vedrørende behandling, som gjorde det muligt at foretage en detaljeret evaluering af behandlingsmønstre. Et andet nøgleelement er, at vi var i stand til at bestemme den specifikke dødsårsag. Begrænsningerne ved undersøgelsen var det retrospektive design, det enkeltcenterdesign, og at vi ikke var i stand til at indsamle data om patienternes præstationsstatus og komorbiditeter, behandlingernes sikkerhed/tolerance, eller om behandlingen krævede dosisjusteringer. En anden begrænsning var manglen på en central gennemgang af den patologiske diagnose, da Ki67-indekset endnu ikke blev udført systematisk (dvs. før WHO-klassifikationen 2010).

Konklusionen er, at ældre patienter med mNET’er har en dårligere overlevelse, dør hyppigt af deres sygdom og er underbehandlede sammenlignet med yngre patienter. Der er behov for optimering af behandlingen af den ældre mNET-population.

Etisk erklæring

Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med World Medical Association Declaration of Helsinki. Databasen blev godkendt af den nationale databeskyttelseskommission (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) den 6. november 2015 (nr. 15-111), og forsøget blev registreret på hjemmesiden clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Oplysningserklæring

Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.

Fundingskilder

Denne undersøgelse blev støttet af IPSEN Pharma.

Author Contributions

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. og T.W. bidrog til undersøgelsens design. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. og T.W. indsamlede dataene (prospektiv database). D.M.-B. og F.B. udførte de statistiske analyser. P.R. hjalp med redigering og udarbejdelse af manuskriptet. Alle forfattere har læst manuskriptet og er enige i dets indsendelse.

Author Contacts

Artikel / Publikationsdetaljer

Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler:
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.