Visão geral
– A aglutinina fria é uma anemia hemolítica imunomediada caracterizada pelo complemento na superfície dos eritrócitos.
– Em metade dos pacientes, a observação é apropriada porque a hemólise é compensada.
– Existe uma forma policlonal e uma forma monoclonal; a primeira é autolimitada, e a segunda resulta em hemólise crônica sustentada.
– A terapia inclui redução na produção da proteína monoclonal da imunoglobulina M responsável pela hemólise mediadora e, mais recentemente, terapias inibidoras complementares, ainda não aprovadas, para eliminar a hemólise mediada pelo complemento.
Apresentações do paciente
Patiente 1
Um homem de 67 anos com nível de hemoglobina de 9,6 g/dL foi encaminhado a um oncologista local. O oncologista encontrou uma proteína monoclonal de imunoglobulina M (IgM) kappa, com um nível de IgM de 376 mg/dL. Durante a monitorização durante os próximos 17 anos, o nível de proteína monoclonal IgM subiu para 1330 mg/dL. O oncologista local diagnosticou Waldenström macroglobulinemia e recomendou quimioterapia, e o paciente procurou uma segunda opinião.
O paciente tinha um nível de hemoglobina de 10,2 g/dL, uma contagem de reticulócitos de 3%, um pico proteico monoclonal de 1 g/dL, um nível de haptoglobina não mensurável, um nível total de bilirrubina de 1,6 mg/dL e um nível de bilirrubina direta de 0,3 mg/dL. O teste de antiglobulina direta foi positivo (2+), assim como o teste de antiglobulina direta anticomplemento (2+). Um título de aglutinina fria foi de 1:131.072. Uma biópsia de medula óssea mostrou hiperplasia dos glóbulos vermelhos e infiltração de 15% a 20% com linfoma linfo-plasmático, tanto nodular como intersticial. A observação foi recomendada, e o nível de hemoglobina permaneceu estável por 6 meses. Após 22 meses de observação, o paciente desenvolveu bronquite viral aguda. Isto resultou em um nível de hemoglobina de 6,5 g/dL e uma contagem de reticulócitos de 6%. O nível de desidrogenase láctica (LDH) subiu para 339 U/L, e a bilirrubina total subiu para 2,5 mg/dL. O paciente recebeu dexametasona, o que resultou em nenhuma melhora na hemoglobina e em um nível de glicose no sangue de 610 mg/dL. O paciente recebeu subsequentemente 4 semanas de rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). Dois meses depois, o nível de hemoglobina era de 12,2 g/dL, embora a haptoglobina permanecesse incomensurável. O título de aglutinina fria era 1:65.536. O teste direto de antiglobulina permaneceu positivo (2+). O nível de IgM caiu para 375 mg/dL.
Patiente 2
Uma criança de 11 anos apresentou febre e tosse, temperatura de 39,4°C, e freqüência cardíaca de 140 bpm. O nível de hemoglobina do paciente era de 8 g/dL. A contagem de células brancas era de 20.000 mm3. O nível de alanina-aminotransferase foi de 86 U/L. O resultado de um título para Mycoplasma pneumoniae foi de 1:320. Os esfregaços de sangue periféricos mostraram aglutinação, e um título foi positivo para a aglutinina fria. A radiografia do tórax mostrou infiltrados bilaterais. O paciente foi iniciado com terapia de eritromicina. Dois dias depois, o nível de hemoglobina do paciente era de 3,8 g/dL, a haptoglobina era incomensurável e o nível de LDH era de 1397 U/L. O paciente recebeu hemácias aquecidas e imunoglobulina intravenosa e teve alta 13 dias depois com nível de hemoglobina de 8,7 g/dL. O nível de hemoglobina 10 semanas depois foi de 13,3 g/dL e a aglutinina fria não foi detectável às 6 semanas.
Comentário
O primeiro paciente tem a aglutinina fria clássica com uma IgM monoclonal que fixa o complemento à membrana dos eritrócitos, resultando em hemólise extravascular. A anemia foi inicialmente atribuída de forma incorrecta à macroglobulinemia. Tais pacientes não teriam desenvolvido anemia com envolvimento da medula óssea inferior a 20%, no entanto. A hemólise foi compensada até que ocorresse uma infecção viral. O paciente se recuperou com cuidados de suporte até a linha de base, com hemólise sustentada de baixo grau.
O segundo paciente tem a aglutinina fria pós-infecciosa clássica. Essa doença pode ser grave, mas geralmente é autolimitada e pode ser tratada com cuidados de suporte, com resolução completa esperada.
Introdução
Anemia hemolítica por aglutinina fria é uma forma de anemia hemolítica imunomediada. A fisiopatologia é uma proteína IgM, que pode ser monoclonal (doença da aglutinina fria) ou policlonal (geralmente pós-infecciosa). A proteína IgM fixa o complemento da superfície dos eritrócitos. A C3 é depositada na superfície dos glóbulos vermelhos. A C3 converase remove a C3a, e os eritrócitos são então cobertos com C3b. O sistema mononuclear de fagócitos reconhece a C3b, levando à ligação e remoção de um fragmento de eritrócitos, o que resulta em esferócitos no esfregaço de sangue periférico. Os eritrócitos revestidos de C3 podem ser reconhecidos com o teste direto de antiglobulina para complemento. Se o teste direto de antiglobulina for negativo para complemento em um paciente com anemia, a probabilidade de encontrar aglutinina fria é de apenas 1%. Portanto, se a dosagem de antiglobulina direta for negativa, a dosagem de aglutinina fria provavelmente não é clinicamente indicada.1 A hemólise em geral é moderada porque as hemácias revestidas com C3b são eventualmente clivadas, deixando C3d em sua superfície. O C3d não interage com o sistema de fagócitos mononucleares, e essas células se tornam resistentes à hemólise. Isto pode resultar em um estado hemolítico crônico bem compensado, e estes pacientes podem não ser dependentes de transfusão.
O termo “anemia hemolítica por aglutinina fria” é um pouco equivocado porque não se refere à temperatura do ambiente externo, mas sim ao comportamento dos eritrócitos in vitro no laboratório do banco de sangue. Os glóbulos vermelhos que são revestidos com IgM aglutinam in vitro apenas quando se adiciona antiglobulina antisera e as células são incubadas a 37°C, daí o termo “anemia imunohemolítica quente”. Quando a hemólise é mediada por um anticorpo IgM, o tamanho da proteína liga o espaço entre os glóbulos vermelhos e resulta na aglutinação sem a adição de antiglobulina humana a uma temperatura de 3°C, daí o termo “aglutinação a frio”.
Quando um anticorpo IgM fixa um complemento à superfície dos eritrócitos, pode ser uma IgM policlonal ou uma IgM monoclonal. A IgM policlonal é parte da resposta imunológica primária à infecção. A hemólise policlonal fria tende a ocorrer na população pediátrica. As infecções mais comumente descritas são Mycoplasma pneumoniae e mononucleose infecciosa mediada pelo vírus Epstein-Barr. No entanto, toda uma série de infecções pode causar hemólise, desde a gripe até à malária. A hemólise também tem sido relatada como um evento adverso associado aos inibidores de morte antiprogramados ligand 1.2 Como o nível de IgM é parte da resposta imunológica primária, ele diminui ao longo das semanas e, como resultado, a hemólise tende a ser transitória e requer apenas cuidados de suporte. O anticorpo IgM associado à doença da aglutinina fria tem especificidade para o grupo de antigénios I que se encontra omnipresente em todos os eritrócitos. Há relatos de aglutininas antiPr.3 O resultado positivo do teste direto de antiglobulina interferirá com o cruzamento de eritrócitos, tornando o suporte transfusional através do intervalo pós-infeccioso um desafio. Em laboratórios especializados, a imunoglobulina pode ser eluída da superfície dos eritrócitos, permitindo a correspondência cruzada adequada do sangue. Entretanto, em circunstâncias de risco de vida, a transfusão de eritrócitos compatíveis com ABO e Rh será suficiente para prevenir o comprometimento cardiovascular agudo e, mesmo na presença de aloanticorpos não reconhecidos, resultaria em uma reação transfusional hemolítica retardada, que pode então ser gerenciada quando a dinâmica cardiovascular for melhorada.
O cenário mais comum é um paciente idoso cuja proteína IgM é monoclonal. Esta IgM monoclonal está geralmente em um nível baixo, normalmente inferior a 2 g/dL, e muitos pacientes não preenchem os critérios para Waldenström macroglobulinemia (10% de infiltração da medula óssea com células clonais). A presença da IgM monoclonal sérica que fixa o complemento das células vermelhas resulta em uma anemia imunohemolítica crônica. Em uma análise retrospectiva de 377 pacientes com uma proteína monoclonal IgM, 16 (4,2%) tiveram hemólise de aglutinina fria.4
É importante reconhecer que a aglutininas frias de baixo teor são encontradas durante a triagem de rotina dos doadores de sangue. Estas aglutininas frias são de baixo título e têm baixa avidez à membrana dos eritrócitos, e não resultam em perda da membrana dos eritrócitos. Estes eritrócitos podem ser transfundidos com segurança.5
Os títulos de aglutininas frias clinicamente relevantes são geralmente maiores que 1:64 e causam achados típicos de hemólise extravascular. Reticulocitose, elevação da LDH, consumo de haptoglobina e elevação da bilirrubina indireta são típicos. As exacerbações podem ser precipitadas por infecções virais agudas, como no Paciente 1. Quando isso acontece, pode haver sinais de hemólise intravascular, incluindo elevações da hemoglobina livre de soro e da hemoglobina na urina. Pacientes com doença de aglutinina fria têm altos níveis de complemento na membrana dos glóbulos vermelhos e, como consequência, as terapias padrão que são usadas para hemólise mediada pelo calor falham. Os corticosteróides e a esplenectomia falham consistentemente em proporcionar benefícios aos doentes com doença de aglutinina fria. Uma avaliação de teste diagnóstico sugerida é dada na Tabela 1.
Manifestações clínicas
Anemia hemolítica é a manifestação primária da doença de aglutinina fria, mas os pacientes também têm um risco aumentado de acrocianose e tromboembolismo venoso. Em uma análise retrospectiva, 31% dos pacientes com doença de aglutinina fria tinham uma alegação médica para trombose, comparado com 20% em comparações combinadas.6 Em um estudo na Dinamarca, a prevalência da doença de aglutinina fria foi de 1,26 por 100.000 pessoas, e a taxa de incidência foi de 0,18 por 100.000 pessoas-ano. A mediana da idade no momento do diagnóstico foi de 68,5 anos. Esta mediana de idade corresponde à população em risco de desenvolver gamopatias monoclonais IgM. A taxa de incidência de tromboembolismo venoso foi de 52,1 por 1000 pessoas-ano, quase o dobro da população controle.7 Em um estudo observacional de 29 pacientes, foram observados 7,1 eventos de anemia grave por paciente-ano durante o período de acompanhamento. Foram necessárias transfusões em 65% da coorte, com média de 11 transfusões por paciente-ano.8 Em uma revisão dos prontuários médicos, 31% dos pacientes com doença de aglutinina fria tiveram uma alegação médica de tromboembolismo em comparação com 20% no grupo combinado.6
Aglutininas frias foram identificadas pela primeira vez há mais de 100 anos. O primeiro anticorpo monoclonal já identificado foi uma aglutinina fria descrita por Dacie em 1957.9 Pacientes ocasionais podem ter aglutininas frias IgG ou IgA, mas a maioria das aglutininas frias são IgM devido à sua eficiência em fixar complemento à superfície dos eritrócitos. Estima-se que a doença da aglutinina fria é responsável por 15% de todas as anemias hemolíticas auto-imunes. Mesmo em doentes que têm um anticorpo com baixa amplitude térmica, os eritrócitos podem aglutinar em partes acre da circulação mesmo a temperaturas ambientes amenas, levando à fixação do complemento e à hemólise mediada por complementos. As proteínas monoclonais IgM descolam-se da membrana dos eritrócitos quando aquecem na circulação central. A IgM não é encontrada na superfície, mas a C3b permanece ligada e desencadeia a libertação dos eritrócitos.
Um estudo norueguês mostrou que a incidência da doença da aglutinina fria foi de 16 por milhão de habitantes, com uma mediana de idade no diagnóstico de 67 anos. Noventa e um por cento tinha sintomas circulatórios induzidos pelo frio, 74% tinha exacerbação da anemia durante doenças febris, e metade tinha recebido pelo menos uma transfusão de eritrócitos. A hemoglobina inicial média ao diagnóstico foi de 9,2 g/dL. Como mencionado anteriormente, entre 377 pacientes com uma proteína monoclonal IgM, 16 (4,2%) tinham aglutinina fria.4 A Tabela 2 mostra o hemograma completo de um paciente completamente assintomático cuja aglutinação a frio levou a resultados espúrios usando um contador Coulter padrão para medir os componentes sanguíneos. A aglutinação resultou em uma falsa elevação do volume corpuscular médio e uma redução artificial no número de hemácias contadas. A medida da hemoglobina não é afetada porque a hemoglobina é medida após a lise dos eritrócitos.11
Em uma análise retrospectiva realizada na Mayo Clinic, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 72 anos e o sintoma mais comum foi acrocianose, que ocorreu em 44% dos pacientes.12 Sintomas acionados pelo frio foram observados em 39% dos pacientes, 40% receberam transfusões durante a observação e 82% receberam alguma forma de terapia medicamentosa para tratamento. Como praticamente todos os pacientes têm uma proteína IgM monoclonal, é comum encontrar uma população clonal de linfócitos B na medula óssea responsável pela síntese da proteína monoclonal. Em aproximadamente metade dos pacientes, a morfologia foi linfoma linfopplasmático.12 Em outro estudo, uma mutação MYD88 considerada diagnóstico de linfoma linfopático foi detectada em apenas 25% dos pacientes, sugerindo que a doença de aglutinina fria é um distúrbio linfoproliferativo distinto, com células B clonais.13 Mesmo em pacientes que não têm linfoma detectável na medula óssea, é possível demonstrar rearranjos genéticos da cadeia pesada e leve da imunoglobulina. A sequência nucleotídica de IgH V34, que predizeria reatividade contra o antígeno I, foi detectada mesmo em pacientes sem evidências morfológicas de envolvimento da medula óssea.14 Pode-se presumir que, se técnicas suficientemente sensíveis fossem empregadas, todos os pacientes teriam uma população clonal de linfócitos B na medula óssea. Alguns destes casos subiriam para o nível de linfoma maligno, enquanto outros ficariam abaixo deste limiar.
Tentativas foram feitas para definir uma faixa normal para os títulos de aglutinina fria.15 Quando ajustados para idade e sexo, títulos de 1:4 ou menores eram quase sempre achados inócuos incidentais. Pacientes com títulos de 1:64 ou mais estavam em risco significativo de ter uma doença clinicamente significativa.
Precauções especiais são necessárias para pacientes com aglutininas frias que estão sendo submetidos a procedimentos cirúrgicos que requerem circulação extracorpórea.16 Se as células puderem atingir a temperatura ambiente, a aglutinação pode ocorrer, o que pode ocluir um oxigenador de membrana e resultar em anemia clinicamente significativa no intra-operatório. Se uma aglutinina fria for encontrada durante o cruzamento pré-operatório, a indução quente e o aquecimento do sangue durante o período de pinça cruzada podem reduzir o risco de complicações cirúrgicas.17 A troca de plasma a alta temperatura também tem sido usada em um paciente com aglutinina fria com especificidade anti-I. A sala foi aquecida a 29°C; foram usados cobertores quentes, almofadas de aquecimento e 2 aquecedores de sangue; e pacotes de aquecimento foram aplicados em todos os tubos expostos, resultando em cirurgia segura.18
Terapia
Aglutinação a frio mediada por IgM monoclonal terá uma anemia crônica estável que não requer terapia ativa além da suplementação com folato (como é necessário para todos os pacientes com hemólise crônica). Contudo, o tratamento é adequado para a fracção significativa de doentes com anemia sintomática ou que necessitam de transfusões regulares de glóbulos vermelhos, com o risco de sensibilização de alo-anticorpos e sobrecarga de ferro. As terapias iniciais foram todas dirigidas para reduzir a produção da proteína monoclonal IgM responsável pela fixação do complemento na membrana dos eritrócitos. É preciso repetir que nem corticosteróides nem esplenectomia devem ser usados para tratar a anemia por aglutinina fria. A maioria das terapias utilizadas nestes pacientes foi derivada da experiência no tratamento da macroglobulinemia de Waldenström. Rituximab de agente único foi a primeira intervenção relatada como eficaz. Aproximadamente metade dos pacientes respondem à monoterapia com rituximab. Entretanto, as respostas não são duráveis; a mediana da duração da resposta é inferior a 1 ano.19 Foram publicadas séries de casos múltiplos e relatos de casos de rituximab monoagente para o tratamento da doença de aglutinina fria.20 É comum ver aumentos no nível de hemoglobina de 2 a 3 g/dL, juntamente com reduções na IgM de mais de 50%, mas respostas duráveis são relatadas infreqüentemente.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), também usado na macroglobulinemia de Waldenström, demonstrou ser benéfico em pacientes anêmicos com doença de aglutinina fria recidivante.21 Entretanto, a taxa de resposta objetiva é inferior a 50%, e os seguimentos são relativamente curtos.22 A combinação de fludarabina e rituximab tem sido relatada como resultando em uma taxa de resposta de 75%, com remissões completas em 20%. Entretanto, a terapia com fludarabina pode ser bastante mielossupressora e imunossupressora nesta população, e seu uso precisa ser cuidadosamente ponderado contra os riscos.23 Em uma série de casos, 76% dos pacientes responderam, com 21% alcançando uma resposta completa e 55% alcançando uma resposta parcial. A duração da resposta foi de mais de 66 meses. A fludarabina é uma consideração para o manejo a longo prazo de pacientes gravemente afetados.24
Rituximab e bendamustina (Treanda, Bendeka; Teva) também demonstraram ser altamente eficazes na doença crônica de aglutinina fria. Dos 32 pacientes (71%) que responderam em um ensaio da fase 2 de um braço, 40% tiveram uma resposta completa e 31% tiveram uma resposta parcial. A neutropenia de grau 3 ou 4 foi observada em um terço dos pacientes, mas apenas 11% desenvolveram uma infecção. Rituximab/bendamustine é altamente eficiente e seguro e pode ser considerado como terapia de primeira linha para a doença de aglutinina fria.25,26
Uma segunda estratégia para o tratamento da anemia hemolítica da aglutinina fria não se concentra na produção de IgM, mas sim na prevenção da fixação de C3 na membrana dos eritrócitos. Eculizumab (Soliris, Alexion), um inibidor de C5 que é usado para o tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna, tem sido relatado para beneficiar pacientes com doença de aglutinina fria. Contudo, o eculizumabe funciona a jusante da C3 e, de um ponto de vista teórico, beneficiaria principalmente aqueles pacientes cuja hemólise é intravascular e nos quais está a ocorrer a activação em cascata do complemento através da C9, resultando na lise dos eritrócitos. Este cenário aplica-se a uma minoria de pacientes.27 Em uma série de casos de eculizumabe para doença de aglutinina fria, o nível de LDH – que foi o ponto final primário – caiu significativamente. Infelizmente, o aumento da hemoglobina, a medida clínica primária de benefício, aumentou de 9,35 para apenas 10,15 g/dL. Espera-se que este aumento produza um benefício clínico mínimo, embora 8 dos 13 pacientes deste estudo tenham adquirido independência transfusional.28 Um inibidor de C1q demonstrou que a aglutinação poderia ser bloqueada in vitro, e um anticorpo monoclonal que se liga com alta afinidade ao C1q demonstrou bloquear a ativação clássica do complemento e a hemólise em um sistema in vitro.29 Um anticorpo que inibe os C1s também foi desenvolvido e está atualmente em teste ativo.30 Este agente, que é administrado subcutaneamente por uma bomba de infusão em uma base diária, bloqueia a hemólise. Em um estudo com 6 pacientes, todos tiveram um aumento de hemoglobina superior a 3,5 g/dL, com um aumento médio de 4,3 g/dL. Os níveis de Haptoglobina se normalizaram em 4 de 6 pacientes em 1 semana.31 A cessação do inibidor do complemento resultou em rápida recorrência da hemólise que, após a reexposição, mais uma vez foi controlada.32 Uma exploração mais aprofundada dos inibidores do complemento nesta desordem é importante.
Conclusão
Aglutinina fria é uma hemólise mediada pelo complemento com resultados positivos no teste direto de antiglobulina. Na esmagadora maioria dos pacientes, uma proteína IgM é responsável pela fixação do complemento. A forma policlonal da doença de aglutinina fria é uma hemólise pós-infecciosa que está associada a uma resposta imunológica primária. Pode ser bastante grave, mas é autolimitada e geralmente requer apenas cuidados de apoio. A forma monoclonal da doença de aglutinina fria está geralmente associada a uma doença linfoproliferativa, que pode ser um linfoma linfopalmicótico ou outro tipo de doença linfoproliferativa de baixo grau. Os tratamentos podem ser divididos naqueles que impedem a produção de IgM e naqueles que impedem a ativação da cascata do complemento.
Disclosure
Dr Gertz relata honorários pessoais de Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice, e Janssen; bolsas e honorários pessoais da Spectrum; e honorários dos oradores de Teva, Johnson & Johnson; Medscape, e DAVA Oncology. Ele fez parte do conselho de monitoramento de segurança de dados da AbbVie e do conselho consultivo da Farmácia e Proclara. Ele desenvolveu programas educacionais para a i3 Health, recebeu royalties da Springer Publishing. Ele recebeu subsídios da Amyloidosis Foundation, da International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation, e da NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
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