Commensal Microflora and Pathways to Activation of NK Cells in the Healthy Intestine
Microrganismoscomensais, que colonizam tanto o intestino delgado como o grosso, são críticos para a função intestinal normal (Artis, 2008; Guarner e Malagelada, 2003). Entretanto, a enorme carga de micróbios comensais também apresenta um desafio estimulante considerável ao sistema imunológico inato, que pode ter impacto na função das células NK no intestino. As bactérias comensais têm o potencial de ativar o iNK como um efeito de espectador da ativação da TLR nas células epiteliais intestinais ou através da maturação das células dendríticas intestinais, que amostram os micróbios luminosos estendendo os processos celulares através das junções entre as células epiteliais.
Células epiteliais intestinais expressam receptores tipo Toll-like (TLR), que podem ser ativados por padrões moleculares de bactérias comensais associadas, transduzindo sinais resultando na ativação de células epiteliais (Rakoff-Nahoum et al.., 2004). A ativação de células epiteliais intestinais mediadas por TLR leva à produção de quimiocinas, incluindo IP-10, que podem promover a migração de células CXCR3+ NK para o epitélio (Lan et al., 2005). A IL-15 também é produzida por células epiteliais intestinais após interação com ligandos TLR (Zhou et al., 2007).
Os subconjuntos de células dendríticas dentríticas dentríspares residem na lâmina propria intestinal em humanos que, ao amadurecer, produzem fatores com potencial para ativar células NK, incluindo a IL-12. (Bell et al., 2001; Hart et al., 2004, 2005). Vários estudos modelaram o impacto da estimulação das células NK do sangue periférico humano em resposta a bactérias comensal. Os lactobacilos, que estão presentes na microflora indígena normal do intestino delgado e grosso, podem transmigrar através do epitélio intestinal, mas normalmente não estão associados à patologia da doença. Os lactobacilos são potentes indutores da produção de IL-12 pelas células mononucleares do sangue periférico, com variação da estirpe evidente na magnitude dessas respostas (Hessle et al., 1999). Lactobacillus paracasei é mais potente na indução de IL-12 do que L. rhamnosus e L. plantarum. A maturação de células dendríticas humanas e murinas na presença de cepas de Lactobacilos aumenta a sua capacidade de induzir respostas do tipo regulatório Th-1 e T (Fink et al., 2007a,b). L. acidophilus induz a potente ativação de células NK mediadas por DC, induzindo a expressão CD69, CD25 e HLA-DR e NKp44 e a produção de IFN-γ em células NK do sangue periférico autólogo. Curiosamente, outras linhagens de Lactobacilos e comensal são indutores menos potentes da ativação de células NK e da produção de IFN-γ induzida por L. acidophilus (Fink et al., 2007a,b). A produção de IL-10 em resposta às linhagens TLR, incluindo E. coli LPS, é conhecida por contrabalançar a ativação das células NK dependentes de IL-12 (Goodier e Londei, 2000). A variação da deformação na indução de IL-10 por patógenos comensais pode ser responsável por este efeito de regulação negativa e fornecer um mecanismo para restringir as respostas evidentes das células NK a patógenos comensais (Hessle et al, 2000).
Muramyl dipeptide, um padrão molecular associado ao patógeno (PAMP), derivado de bactérias gram negativas e gram positivas, é reconhecido pelo domínio de oligomerização nuclear 2 (Nod2) expresso em células epiteliais intestinais e para o qual o mRNA é encontrado tanto em células dendríticas quanto em monócitos (Athie-Morales et al., 2008). As células NK do sangue e as linhas celulares NK que expressam nod2 podem ser ativadas pelo dipeptídeo muramil na presença de interferon-alfa para a indução da expressão CD69 e combinadas com IL-12 para produção de IFN-γ (Athie-Morales et al, 2008).
PAMPs incluindo zymosan, LPS e resiquimod induzem a produção de IL-23 a partir de monócitos humanos, que por sua vez, ativa a IL-22 e outras moléculas associadas ao crescimento epitelial a partir de células tonsilares NKp44+NK-22 (Cella et al., 2009). Funções similares no intestino podem integrar a capacidade protetora das bactérias comensais e a regeneração e reparação do epitélio intestinal. A IL-23 estimula células tonsilares NKp44+ NK-22 e também induz a produção de IL-10 por linhas de células epiteliais, indicando um mecanismo adicional de restrição da ativação explícita de respostas inflamatórias por micróbios comensais ou patogênicos (Cella et al., 2009). Em ratos de laboratório sem germes, a frequência da lâmina propria intestinal NK1.1int NKp46+ RORγt oi células é diminuída e a expressão constitutiva ou induzida por IL-23 de mRNA e proteína por estas células é virtualmente abolida (Sanos et al., 2009; Satoh-Takayama et al., 2008). A IL-22 mRNA constitutiva também é abolida nas células NK1.1int NKp46+CD127+ de ratos deficientes de RORγt, indicando que micróbios comensais contribuem realmente para as vias regenerativas através de um mecanismo dependente de células NKp46+RORγt+ (Satoh-Takayama et al., 2008). As células NK intestinais, em particular aquelas localizadas na lâmina própria do intestino delgado e grosso, podem, portanto, fornecer uma ligação crítica entre o reconhecimento inato de patógenos comensais e a manutenção rotineira do epitélio intestinal.
A liberação de padrões moleculares associados a danos (DAMPs), incluindo caixa de grupo 1 de alta mobilidade, sulfato de heparina e hialurônio, do epitélio intestinal lesionado ou inflamado e matriz extracelular associada durante a resposta à infecção ou trauma físico também pode ter impacto na ativação e diferenciação dos subconjuntos de células NK intestinais e merece mais investigação (Lotze et al, 2007).